Propofol

Krótko działający anestetyk dożylny; inne środki znieczulenia ogólnego, stosowane dożylnie (ATC N01AX10). Pochodna fenolu – 2,6-diizopropylofenol. Szybki początek działania – od 30 do 40 sekund, w zależności od szybkości wstrzyknięcia; działanie po pojedynczym bolusie krótkie, trwa od 4 do 6 minut, w zależności od metabolizmu i wydalania; wybudzenie zwykle szybkie. Mechanizm: podobnie jak w przypadku innych leków do znieczulenia ogólnego, słabo poznany. Działa głównie poprzez wzmocnienie hamującej synaptycznej neurotransmisji pośredniczonej przez GABA (kwas gamma-aminomasłowy) poprzez wiązanie z receptorem GABAA; polega to na pozytywnej modulacji hamującej funkcji neuroprzekaźnika GABA. Uważa się, że w pośredniczeniu w działaniu propofolu rolę odgrywają również układy neuroprzekaźników glutaminergicznych i noradrenergicznych. Działanie farmakodynamiczne: zmniejszenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego o 20–30%; wyrównawcza tachykardia obserwowana po spadku ciśnienia tętniczego po innych anestetykach dożylnych zwykle nie występuje przy propofolu. Może również zmniejszać systemowy opór naczyniowy, rzut serca, przepływ krwi w mięśniu sercowym oraz zużycie tlenu przez mięsień sercowy. Bradykardia i niedociśnienie tętnicze podczas wprowadzania do znieczulenia mogą wynikać z działania wagotonicznego lub hamowania aktywności współczulnej. Zmniejsza przepływ mózgowy, ciśnienie wewnątrzczaszkowe i metabolizm mózgowy; u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym jego obniżenie jest wyraźniejsze. Nie wykazuje działania przeciwbólowego, może być konieczna dodatkowa analgezja. Nudności i wymioty pooperacyjne zwykle występują rzadziej niż po wziewnych lekach do znieczulenia ogólnego, co może wiązać się ze zmniejszoną zdolnością wywoływania wymiotów przez propofol. W stężeniach osiąganych klinicznie nie hamuje syntezy hormonów kory nadnerczy.

Krótko działający dożylny środek do znieczulenia ogólnego. Wprowadzenie i podtrzymanie znieczulenia ogólnego u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 1 miesiąca życia. Wywołanie sedacji z zachowaniem świadomości u dorosłych i dzieci powyżej 1. miesiąca życia poddawanych zabiegom diagnostycznym i chirurgicznym – jako jedyny środek lub w skojarzeniu ze znieczuleniem miejscowym bądź regionalnym. Sedacja pacjentów powyżej 16 lat wentylowanych mechanicznie (oddychanie kontrolowane) w oddziale intensywnej terapii. Zastosowanie weterynaryjne: psy i koty.

Podanie dożylne; wyłącznie w warunkach szpitalnych lub na odpowiednio wyposażonych oddziałach dziennych, przez lekarzy wyspecjalizowanych w anestezjologii lub intensywnej opiece medycznej. Konieczne stałe monitorowanie wydolności krążeniowej i oddechowej (EKG, pulsoksymetria) oraz natychmiastowy dostęp do sprzętu do utrzymania drożności dróg oddechowych, sztucznej wentylacji i resuscytacji. Sedacji podczas zabiegów chirurgicznych i diagnostycznych nie powinna prowadzić ta sama osoba, która wykonuje zabieg. Brak właściwości analgetycznych – podczas podawania zaleca się dodatkowe stosowanie leków znieczulających. Dawkowanie indywidualne, zależne od reakcji pacjenta i premedykacji. Wprowadzenie do znieczulenia – dorośli: podawać stopniowo (ok. 20–40 mg co 10 sekund), obserwując reakcję pacjenta, aż do wystąpienia klinicznych objawów wskazujących na rozpoczęcie działania znieczulenia. U większości dorosłych poniżej 55. roku życia wystarczająca dawka to 1,5–2,5 mg/kg mc. Dawkę całkowitą można zmniejszyć, wydłużając czas podawania i zmniejszając szybkość wlewu do ok. 20–50 mg/min. U pacjentów starszych oraz z III lub IV grupy ryzyka wg ASA, zwłaszcza z zaburzeniami czynności serca, zapotrzebowanie jest zwykle mniejsze – dawkę można zmniejszyć do minimum 1 mg/kg mc., a szybkość podawania obniżyć (ok. 20 mg, czyli 2 ml emulsji 10 mg/ml co 10 sekund). Podtrzymanie znieczulenia – dorośli: we wlewie ciągłym lub w powtarzanych wstrzyknięciach (bolusach). Szybkość wlewu znacznie się różni między pacjentami, zwykle 4–12 mg/kg mc./h. W mniej obciążających zabiegach, np. chirurgii małoinwazyjnej, może wystarczyć dawka ok. 4 mg/kg mc./h. Przy podtrzymaniu bolusami podaje się dawki 25–50 mg (2,5–5 ml) zgodnie z wymaganiami klinicznymi. Sedacja podczas zabiegów diagnostycznych i chirurgicznych – dorośli: do wywołania sedacji zwykle 0,5–1,0 mg/kg mc. w czasie 1–5 minut. Podtrzymanie osiąga się dobierając szybkość infuzji, zwykle 1,5–4,5 mg/kg mc./h. Przy potrzebie szybkiego zwiększenia poziomu sedacji można podać dodatkowo bolus 10–20 mg. U pacjentów powyżej 55. roku życia oraz z III lub IV grupy wg ASA może być konieczne zmniejszenie dawek i szybkości podawania. Sedacja podczas intensywnej opieki medycznej – powyżej 16. roku życia: u dorosłych z oddychaniem wspomaganym zaleca się podawanie w ciągłym wlewie dożylnym. Zadowalający poziom sedacji osiąga się zwykle dawkami 0,3–4,0 mg/kg mc./h; nie zaleca się szybkości wlewu większej niż 4,0 mg/kg mc./h. Nie podawać dłużej niż 7 dni. Wprowadzenie do znieczulenia – dzieci powyżej 1. miesiąca życia: podawać powoli, aż do wystąpienia klinicznych cech znieczulenia; dawkę dostosować do wieku i (lub) masy ciała. U większości dzieci powyżej 8 lat wystarcza ok. 2,5 mg/kg mc. U dzieci młodszych, zwłaszcza od 1. miesiąca do 3 lat, dawka może być większa (2,5–4 mg/kg mc.). Podtrzymanie znieczulenia – dzieci powyżej 1. miesiąca życia: we wlewie lub w powtarzanych bolusach. Szybkość wlewu znacznie się różni między pacjentami, zwykle 9–15 mg/kg mc./h. U młodszych dzieci, zwłaszcza od 1. miesiąca do 3 lat, może być wymagana większa dawka. Sedacja podczas zabiegów diagnostycznych i chirurgicznych – dzieci powyżej 1. miesiąca życia: do wywołania wstępnej sedacji u większości dzieci i młodzieży wymagane jest 1–2 mg/kg mc. Podtrzymanie zwykle 1,5–9 mg/kg mc./h. Wlew można uzupełnić bolusem do 1 mg/kg mc., gdy konieczne jest szybkie zwiększenie poziomu sedacji. Zmniejszone dawki: u pacjentów z III lub IV grupy wg ASA zaleca się stosowanie mniejszych dawek. Pacjenci w podeszłym wieku: powyżej 55. roku życia, zarówno przy wprowadzeniu, jak i przy sedacji z zachowaniem świadomości podczas zabiegów diagnostycznych lub chirurgicznych, może być konieczna mniejsza dawka; u pacjentów z III lub IV grupy wg ASA – dawki mniejsze i rzadziej podawane, bez pojedynczych ani powtarzanych bolusów, ze względu na ryzyko zatrzymania czynności serca i oddechu. Znieczulenie ogólne krótkotrwałych zabiegów: stosowane podczas krótkotrwałych zabiegów diagnostycznych lub chirurgicznych trwających do pięciu minut. Podanie za pomocą systemu TCI (infuzja sterowana docelowym stężeniem): stosuje się do indukcji i podtrzymywania znieczulenia ogólnego u dorosłych. Nie zaleca się tej metody do sedacji pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej ani do sedacji pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym i diagnostycznym. Ze względu na osobnicze różnice w farmakokinetyce i farmakodynamice stężenie zwiększa się zależnie od odpowiedzi klinicznej pacjenta, niezależnie od premedykacji. U dorosłych poniżej 55. roku życia wprowadzenie uzyskuje się zwykle przy stężeniu w surowicy 4–8 µg/ml lub 2,5–4 µg/ml w miejscu działania. Stężenie początkowe: po premedykacji 4 µg/ml w surowicy lub 2,5 µg/ml w miejscu działania, bez premedykacji 6 µg/ml w surowicy lub 4 µg/ml w miejscu działania. Czas wprowadzania wynosi wtedy zwykle 60–120 sekund. Większe stężenie docelowe daje szybszą indukcję, lecz może nasilić depresję układu oddechowego i krążenia. U pacjentów powyżej 55. roku życia oraz z III lub IV grupy wg ASA należy przyjąć niższe wartości stężenia początkowego (u pacjentów IV grupy ASA nie zaleca się systemu opartego o stężenie w miejscu działania). Stężenie początkowe przy systemie w miejscu działania: 0,5–1,0 µg/ml; następnie zwiększać o 0,5–1,0 µg/ml w odstępach 1 minuty, stopniowo osiągając indukcję. Z reguły konieczne jednoczesne stosowanie leków przeciwbólowych, które mogą zmniejszać stężenie potrzebne do podtrzymania; stężenie podtrzymujące wynosi zwykle 3–6 µg/ml w surowicy i 2,5–4 µg/ml w miejscu działania. Do laryngoskopii lub zniesienia reakcji na bodźce bólowe bez leków przeciwbólowych może być konieczne większe stężenie docelowe w miejscu działania – 5–6 µg/ml. Podczas wybudzania stężenie propofolu wynosi zwykle 1,0–2,0 µg/ml, zależnie od dawki leków przeciwbólowych. System TCI może zakładać zerowe stężenie początkowe we krwi – u pacjentów, którym wcześniej podano propofol, może być konieczny wybór mniejszego stężenia początkowego. Sedacja w intensywnej opiece (system TCI niezalecany): docelowe stężenie zwykle 0,2–2,0 µg/ml; rozpoczynać od małych dawek i zwiększać zależnie od poziomu sedacji i odpowiedzi klinicznej. Przygotowanie i podawanie: do wlewów można używać nierozcieńczonej emulsji; przy podtrzymaniu zaleca się pompy strzykawkowe lub wolumetryczne dla ustalenia właściwej szybkości. Rozcieńczać wyłącznie 5% roztworem glukozy (w workach PCV lub szklanych butelkach), co najmniej 1 objętość emulsji na 5 objętości rozpuszczalnika. Mieszaninę przygotowywać aseptycznie tuż przed podaniem; jest trwała przez 6 godzin. Można podawać przez łącznik Y (jak najbliżej kaniuli) jednocześnie z: 5% roztworem glukozy, 0,9% roztworem chlorku sodu lub mieszaniną 4% glukozy z 0,18% chlorku sodu. Można mieszać z roztworem alfentanylu 500 µg/ml w stosunku objętościowym 20:1 do 50:1; mieszaninę przygotować aseptycznie i zużyć w ciągu 6 godzin. Ból pierwszego wstrzyknięcia można zmniejszyć dodając lidokainę – roztwór 20 części emulsji z 1 częścią 0,5% lub 1% chlorowodorku lidokainy, przygotowany bezpośrednio przed podaniem; tak przygotowana mieszanina tylko do wprowadzenia do znieczulenia. Leki zwiotczające mięśnie, jak atrakurium i miwakurium, można podać przez tę samą linię infuzyjną wyłącznie po jej uprzednim przepłukaniu. Nie podawać przez filtr mikrobiologiczny. Emulsja tłuszczowa bez przeciwbakteryjnych środków konserwujących sprzyja szybkiemu wzrostowi drobnoustrojów – pobierać aseptycznie i niezwłocznie rozpoczynać podawanie. Nierozcieńczonej emulsji nie podawać dłużej niż 12 godzin przez jeden zestaw do infuzji; po tym czasie zestaw i zbiornik wyrzucić lub wymienić.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję (obecność oleju sojowego) - stosowanie do sedacji w intensywnej opiece medycznej u pacjentów w wieku 16 lat i młodszych Ostrożnie: - zaburzenia czynności serca, oddechowe, nerek lub wątroby oraz hipowolemia i wyniszczenie - zaawansowana niewydolność serca lub inne ciężkie choroby mięśnia sercowego (jedynie z zachowaniem szczególnej ostrożności i intensywnym monitorowaniem) - znaczna nadwaga (ryzyko zaburzeń hemodynamicznych przy większych dawkach) - pojedyncze wstrzyknięcia dożylne (bolus) u pacjentów z ostrą niewydolnością oddechową lub depresją oddechową - ryzyko bradykardii, zwłaszcza przy współistniejącej przewadze napięcia nerwu błędnego lub jednoczesnym stosowaniu leków wywołujących bradykardię - padaczka (zwiększone ryzyko drgawek) - leczenie elektrowstrząsami (niezalecane jednoczesne stosowanie) - zaburzenia metabolizmu tłuszczów oraz inne schorzenia wymagające ostrożności przy emulsjach tłuszczowych - zwiększone ciśnienie śródczaszkowe z niskim średnim ciśnieniem tętniczym (ryzyko spadku ciśnienia perfuzji mózgowej) - choroba mitochondrialna (ryzyko zaostrzenia podczas znieczulenia, operacji i intensywnej terapii) - noworodki (niezalecane z powodu braku wystarczających danych) - znieczulenie ogólne u dzieci poniżej 1. miesiąca życia (niezalecane) - podawanie w systemie TCI u dzieci poniżej 2 lat (niezalecane) - wielokrotne lub długotrwałe (powyżej 3 godzin) podawanie u małych dzieci poniżej 3 lat oraz u kobiet w ciąży (ryzyko neurotoksyczności) - jednoczesne dożylne podanie lidokainy u pacjentów z dziedziczną ostrą porfirią

Leki działające hamująco na OUN: jednoczesne podawanie z substancjami depresyjnymi wobec ośrodkowego układu nerwowego (alkohol, leki do znieczulenia ogólnego, narkotyczne leki przeciwbólowe) nasila działanie uspokajające; przy skojarzeniu z podawanymi pozajelitowo lekami depresyjnymi wobec OUN możliwa ciężka niewydolność układu oddechowego i krążenia. połączenie z lekami depresyjnymi wobec OUN, w tym stosowanymi w premedykacji, może nasilać działanie sedacyjne, anestetyczne oraz depresję krążeniowo-oddechową. zaleca się podawanie po opioidach, tak aby dawkę można było ostrożnie miareczkować względem reakcji pacjenta. Anestetyki wziewne: przy stosowaniu z podtlenkiem azotu lub anestetykami halogenowanymi dawkę należy zmniejszyć; łączenie z halotanem lub izofluranem zwiększa stężenie propofolu w surowicy. stosowanie z lekami premedykacyjnymi, wziewnymi lub przeciwbólowymi może pogłębić znieczulenie i nasilić sercowo-naczyniowe działania niepożądane. Znieczulenie regionalne: w skojarzeniu ze znieczuleniem regionalnym mogą być wymagane mniejsze dawki. Opioidy: po premedykacji opioidami działanie uspokajające może być nasilone i utrzymywać się dłużej, a bezdech częstszy i dłuższy. po podaniu fentanylu stężenie propofolu we krwi może być przejściowo podwyższone ze zwiększoną częstością bezdechów. Leki zwiotczające mięśnie: propofol nie nasila działania leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, jednak po zastosowaniu z atrakurium lub suksametonium występowały bradykardia i asystolia; po suksametonium lub neostygminie może wystąpić bradykardia i zatrzymanie czynności serca. Benzodiazepiny: jednoczesne stosowanie benzodiazepin, parasympatykolityków lub anestetyków wziewnych przedłuża znieczulenie i zmniejsza częstość oddechów. Midazolam: propofol i midazolam działają synergistycznie; u pacjentów przyjmujących midazolam konieczne są mniejsze dawki propofolu, a skojarzenie może powodować nasiloną sedację i depresję oddechową – należy rozważyć zmniejszenie dawki. Ryfampicyna: zgłaszano znaczne niedociśnienie tętnicze po wprowadzeniu do znieczulenia propofolem u pacjentów leczonych ryfampicyną. Walproinian: u pacjentów przyjmujących walproinian należy podawać mniejsze dawki propofolu i można rozważyć zmniejszenie dawki przy jednoczesnym stosowaniu. Deksmedetomidyna: jednoczesne podanie prawdopodobnie nasila działanie propofolu i może wymagać zmniejszenia dawki potrzebnej do sedacji. Klonidyna: premedykacja klonidyną zmniejsza śródoperacyjne zapotrzebowanie na propofol. Metoklopramid: dawka indukcyjna propofolu jest mniejsza u pacjentów otrzymujących metoklopramid. Leki znieczulające miejscowo: po bupiwakainie lub lidokainie zgłaszano zmniejszenie ilości propofolu potrzebnej do uzyskania hipnozy lub sedacji. Etomidat: opisywano synergizm między propofolem a etomidatem. Cyklosporyna: zgłaszano leukoencefalopatię u pacjentów otrzymujących cyklosporynę i emulsje lipidowe zawierające propofol.

Reakcje immunologiczne: bardzo rzadko anafilaksja (obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, rumień i niedociśnienie tętnicze); o nieznanej częstości wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu (częstość nieznana): kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, hiperlipidemia – połączenie tych zdarzeń, określane jako „zespół propofolowy”, można obserwować u pacjentów z poważnymi schorzeniami, u których często występują liczne czynniki ryzyka wystąpienia tych zdarzeń. Zaburzenia psychiczne (częstość nieznana): nastrój euforyczny, nadużywanie i uzależnienie od produktu leczniczego, przy czym nadużywanie lub uzależnienie od propofolu dotyczy głównie personelu medycznego. Układ nerwowy: często bóle głowy podczas wybudzania; rzadko ruchy padaczkopodobne, w tym drgawki i opistotonus podczas wprowadzenia, podtrzymywania znieczulenia i wybudzania ze znieczulenia; bardzo rzadko wydłużony czas do wybudzenia; o nieznanej częstości mimowolne ruchy. Ponadto zawroty głowy, drżenie i uczucie zimna podczas wybudzania ze znieczulenia. Zaburzenia serca: często bradykardia, przy czym ciężka bradykardia występuje rzadko, w pojedynczych przypadkach występowała asystolia; bardzo rzadko obrzęk płuc; o nieznanej częstości arytmia serca, niewydolność serca – jako gwałtownie postępująca niewydolność serca (w niektórych przypadkach zakończona zgonem) u dorosłych; w takich przypadkach niewydolność serca zazwyczaj nie reaguje na wspomagające leczenie inotropowe. Zaburzenia naczyniowe: często niedociśnienie tętnicze; niezbyt często zakrzepica, zapalenie żył. Układ oddechowy: często przemijający bezdech podczas wprowadzenia do znieczulenia; o nieznanej częstości depresja oddechowa (zależna od dawki). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często nudności, wymioty podczas wybudzania; bardzo rzadko zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (częstość nieznana): hepatomegalia, zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe (częstość nieznana): rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo rzadko zmiany zabarwienia moczu (po długotrwałym podawaniu); o nieznanej częstości niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego: bardzo rzadko odhamowanie seksualne podczas wybudzania; o nieznanej częstości priapizm. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: bardzo często ból w miejscu wstrzyknięcia, który można zmniejszyć podając do większych żył przedramienia lub dołu łokciowego, a także podając jednocześnie lidokainę. Po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym bardzo rzadko martwica tkanek, a o nieznanej częstości lokalna bolesność, obrzmienie po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym. Martwicę stwierdzano w przypadkach upośledzenia żywotności tkanek. Badania laboratoryjne (częstość nieznana): zmiany w obrazie EKG typu Brugada, tj. uniesienie odcinka ST i odwrócenie załamka T w EKG. Urazy i powikłania pozabiegowe: bardzo rzadko gorączka pooperacyjna. Odrębne kwestie: wczesne preparaty z olejem rycynowym polietoksylowanym wiązały się z reakcjami anafilaktoidalnymi, co skłoniło do zmiany podłoża na olej sojowy i oczyszczoną fosfatydę jaja. Opisano jednak wstrząs anafilaktyczny po podaniu nowej emulsji oraz możliwy przypadek anafilaksji u dziecka z alergią na jaja i olej arachidowy. Przy długotrwałym wlewie możliwe jest zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy. U dzieci sedowanych propofolem opisywano ciężkie działania niepożądane i przypadki zgonów, obejmujące objawy neurologiczne, sercowe i nerkowe, hiperlipidemię, hepatomegalię oraz kwasicę metaboliczną.

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży nieustalone; nie stosować u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. W badaniach na szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego, jednak w badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję. Przenika przez łożysko i może osłabiać czynności życiowe noworodka; u noworodka możliwa niewydolność krążenia i (lub) oddychania. Dopuszczalny podczas zabiegu przerwania ciąży. W anestezjologii położniczej – nie stosować, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Zaleca się unikanie dużych dawek (większych niż 2,5 mg/kg mc. do wprowadzenia do znieczulenia lub 6 mg/kg mc./godz. do podtrzymania znieczulenia). Laktacja: ograniczone – przenika do mleka ludzkiego w małym stopniu; nie karmić piersią przez 24 godziny od zastosowania, a mleko wytworzone w tym czasie zebrać i wyrzucić.

Po znieczuleniu ogólnym przez pewien czas może być zaburzona zdolność wykonywania skomplikowanych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. Zaburzenia świadomości zwykle nie są wykrywalne po upływie 12 godzin. Po zabiegu wskazana jest obserwacja przez odpowiedni czas, a do czasu ustąpienia działania nie wolno prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani pracować w potencjalnie niebezpiecznych warunkach; powrót do domu powinien odbywać się w towarzystwie osoby drugiej, z zaleceniem unikania alkoholu.

Farmakokinetykę po podaniu dożylnym (bolus lub zakończenie wlewu) najlepiej opisuje trójkompartmentowy model otwarty; po pojedynczej dawce w bolusie obserwuje się dwie fazy dystrybucji. Pierwsza faza z okresem półtrwania 2–4 min, następnie wolniejsza faza dystrybucji o okresie półtrwania 30–60 min. Faza końcowa odpowiada powolnemu uwalnianiu propofolu ze słabo ukrwionych tkanek. Ustąpienie działania znieczulającego po pojedynczym bolusie lub wlewie podtrzymującym wynika z rozległej redystrybucji z mózgu do innych tkanek oraz z klirensu metabolicznego. Wiązanie z białkami osocza: ponad 95%; wg charakterystyk produktu około 98%. Eliminacja: rozmieszczany w wielu tkankach i szybko wydalany (całkowity klirens 1,5–2 l/min). Wydalanie następuje głównie w wyniku procesów metabolicznych zachodzących w wątrobie, zależnych od przepływu krwi: sprzęgania propofolu i chinolu do nieaktywnych metabolitów wydalanych z moczem. Końcowy okres półtrwania 3–12 h; przy długotrwałym stosowaniu może być dłuższy. Klirens zależny od wieku: po pojedynczej dawce dożylnej 3 mg/kg mc. klirens/kg zwiększa się w kolejnych grupach wiekowych – istotnie niższy u noworodków poniżej 1. miesiąca życia (20 ml/kg mc./min) niż u starszych dzieci; w grupie noworodków znaczna zmienność międzyosobnicza (3,7–78 ml/kg mc./min), z powodu czego nie można podać zaleceń dawkowania w tej grupie. Średni klirens u starszych dzieci wynosił 37,5 ml/min/kg mc. (4–24 mies.), 38,7 (11–43 mies.), 48 (1–3 lata), 28,2 (4–7 lat) wobec 23,6 ml/min/kg mc. u dorosłych. Wpływ chorób współistniejących: farmakokinetyka nie wydaje się być zmieniona przez płeć, przewlekłą marskość wątroby ani przewlekłą niewydolność nerek. Przenika przez barierę łożyskową i przechodzi do mleka kobiecego. Zależność liniowa: farmakokinetyka jest liniową funkcją stężenia w zalecanym zakresie szybkości wlewu.