Propylotiouracyl

Pochodna tiouracylu; lek przeciwtarczycowy o działaniu tyreostatycznym. Blokuje wytwarzanie hormonów tarczycy; dodatkowo hamuje obwodową dejodynację tyroksyny do trijodotyroniny. Mechanizm tarczycowy: hamuje syntezę T3 i T4 głównie przez blokowanie wbudowywania jodu w reszty tyrozylowe tyreoglobuliny oraz zapobieganie kondensacji jodowanych pochodnych tyrozyny (MIT, DIT) w jodotyroniny. Punktem uchwytu jest hamowanie aktywności peroksydazy tarczycowej; zmniejsza wiązanie jodu przez tyreoglobulinę, hamując wytwarzanie tyroksyny. Peroksydaza – enzym hemowy – jest niezbędna do utlenienia wolnego anionu jodkowego do postaci jodujących reszty tyrozynowe. Peroksydaza uczestniczy także w przekształceniu MIT i DIT w rodniki jodotyrozylowe – etapie warunkującym kondensację do T3 i T4. Pochodne tiouracylu wiążą się z peroksydazą nieodwracalnie i unieczynniają ją tylko wtedy, gdy ugrupowanie hemowe jest w stanie utlenienia. Kondensacja MIT i DIT jest hamowana silniej niż samo jodowanie reszt tyrozylowych. Mechanizm obwodowy: powoduje wyczerpanie jodu w gruczole tarczowym oraz upośledza przemianę tyroksyny w trijodotyroninę w tkankach obwodowych. Hamowanie obwodowej dejodynacji T4 do T3 ujawnia się zwłaszcza przy większych dawkach. Efektu tego pozbawione są pochodne merkaptoimidazolu (tiamazol, karbimazol), dlatego propylotiouracyl uznaje się za lek z wyboru w bardzo ciężkich przypadkach nadczynności tarczycy, zwłaszcza w przełomach tarczycowych. Charakter działania: nie działa na już zsyntetyzowane hormony tarczycy ani na ich uwalnianie wskutek zniszczenia tkanki tarczycy, np. po radioterapii. Efekt przeciwtarczycowy ujawnia się z opóźnieniem – stężenia krążących hormonów maleją dopiero po wyczerpaniu ich zapasu związanego w tyreoglobulinie. Mechanizmy te umożliwiają objawowe leczenie nadczynności tarczycy niezależnie od etiologii. W chorobie Gravesa-Basedowa często dochodzi do zmniejszenia osoczowych stężeń immunoglobulin pobudzających tarczycę, prawdopodobnie wskutek normalizacji humoralnego stanu immunologicznego po przywróceniu eutyreozy.

Nadczynność tarczycy, w tym choroba Gravesa-Basedowa oraz autonomiczny toksyczny gruczolak tarczycy. Przygotowanie do tyreoidektomii lub do leczenia jodem radioaktywnym (¹³¹I) w nadczynności tarczycy. Przełom tarczycowy.

Podanie doustne, zwykle co 6–8 godz.; w celu ograniczenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zalecane przyjmowanie w czasie posiłków. Dorośli – nadczynność tarczycy: dawka początkowa zwykle 300 mg/dobę w trzech dawkach podzielonych (100 mg co 8 godz.). Wg innego schematu dawka początkowa w nadczynności o średnim nasileniu wynosi 100–300 mg/dobę w 2–3 dawkach podzielonych, po 50–100 mg. W postaciach cięższych: przy ciężkiej nadczynności i (lub) znacznym przeroście gruczołu tarczowego 400 mg/dobę w dawkach podzielonych. Wg innego ujęcia w cięższych przypadkach oraz po skażeniu jodem zaleca się większe dawki początkowe: 300–600 mg/dobę w 4–6 dawkach podzielonych. Dawka podtrzymująca: po uzyskaniu eutyreozy (zwykle po 6–8 tyg.) dawkę zmniejsza się o ⅓ lub ½ w odstępach tygodniowych do dawki podtrzymującej 100–150 mg/dobę. Wg innego zakresu dawka podtrzymująca 50–150 mg/dobę. Leczenie zwykle 1–2 lata, choć u części pacjentów wyraźna normalizacja czynności tarczycy następuje już po trzech miesiącach. Po uzyskaniu eutyreozy dawkowanie dostosowuje się indywidualnie. Podeszły wiek: zalecana dawka mniejsza niż zwykle stosowana. Dzieci i młodzież: stosowany tylko gdy zawiodą inne sposoby leczenia nadczynności tarczycy. Dzieci 6–10 lat: dawka początkowa 5–7 mg/kg mc. (50–150 mg/dobę) w trzech dawkach podzielonych co 8 godz. Wg innego ujęcia dawka początkowa 50–150 mg/dobę w 1–3 dawkach podzielonych, dawka podtrzymująca ok. 25–50 mg/dobę w 1–2 dawkach podzielonych. Dzieci >10 lat: dawka początkowa 5–7 mg/kg mc. (150–300 mg/dobę) w trzech dawkach podzielonych co 8 godz. Dawki podtrzymujące u dzieci wynoszą ⅓ do ⅔ dawki początkowej, podawane w jednej (50 mg) lub dwóch (2 razy po 50 mg) dawkach na dobę. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 6 lat. Przełom tarczycowy – dorośli: 200–300 mg co sześć godzin do opanowania stanu ostrego (zwykle sześć dawek). Przy niemożności podania doustnego stosowany zgłębnikiem donosowym lub we wlewkach doodbytniczych – roztwory olejowe lub wodne z dodatkiem fosforanu sodu sporządzane doraźnie z rozkruszonych tabletek. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnym zaburzeniu (GFR >50 ml/min) bez modyfikacji dawki; przy umiarkowanej niewydolności (GFR 10–50 ml/min) redukcja o ¼, przy ciężkiej (GFR <10 ml/min) redukcja o połowę. Podczas hemodializy usuwana jest tylko niewielka część (ok. 5%). Przy stałym dawkowaniu (np. 200 mg/dobę) stężenia w surowicy u dializowanych utrzymują się w zakresie leczniczym, z możliwym nieznacznym spadkiem w dniach dializy. Zaburzenia czynności wątroby: należy rozważyć redukcję dawki; przed rozpoczęciem terapii zaleca się zbadanie czynności nerek i wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na pochodne tiouracylu - nadwrażliwość na inne leki tyreostatyczne - nadczynność tarczycy z wolem zamostkowym, zwłaszcza z uciskiem na tarczycę - niewydolność wątroby - zaburzenia hematologiczne (agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość) - wcześniejsze ciężkie działania niepożądane po propylotiouracylu w wywiadzie (zwłaszcza agranulocytoza i niewydolność wątroby) Ostrożnie: - wcześniejsze leczenie tioamidem z działaniami niepożądanymi w przeszłości, ze względu na możliwe (choć rzadkie) nawroty granulocytopenii lub agranulocytozy przy stosowaniu innego tioamidu - przygotowanie do zabiegu operacyjnego - jednoczesne stosowanie doustnych antykoagulantów z grupy pochodnych kumaryny, gdyż propylotiouracyl może zaburzać ich działanie przeciwzakrzepowe - ciąża oraz karmienie piersią - niewydolność nerek, wymagająca dostosowania dawki - zaburzenia czynności wątroby, z ryzykiem ciężkiego uszkodzenia wątroby (w tym wymagającego przeszczepienia lub zakończonego zgonem), u dorosłych i dzieci - ryzyko niedoczynności tarczycy - objawy zapalenia naczyń krwionośnych, z pojedynczymi przypadkami zakończonymi zgonem - stosowanie u dzieci ograniczone do sytuacji, gdy zawiodły inne metody leczenia nadczynności tarczycy, oraz u pacjentów nietolerujących leczenia tiamazolem, jodem radioaktywnym lub chirurgicznego

Leki β-adrenolityczne (propranolol): może wpływać na ich stężenie we krwi, co bywa powodem konieczności modyfikacji dawki. Pochodne kumaryny: może zaburzać przeciwzakrzepowe działanie pochodnych kumaryny; podłoże interakcji nie jest w pełni wyjaśnione (sam propylotiouracyl w rzadkich przypadkach może wywoływać hipoprotrombinemię poddającą się leczeniu witaminą K); przyjmuje się, że hamowanie działania pochodnych kumaryny wynika ze zmniejszenia metabolizmu czynników krzepnięcia – w nadczynności tarczycy metabolizm ten jest nasilony, przez co działanie kumaryn silniejsze. Włączenie propylotiouracylu u leczonych przeciwzakrzepowo wymaga okresowej kontroli INR i ewentualnego dostosowania dawki doustnego antykoagulantu. Tyroksyna: jednoczesne podawanie zmniejsza wychwyt propylotiouracylu przez tarczycę, osłabiając jego działanie, co może wymuszać zwiększenie dawki. Jod i środki kontrastowe: działanie przeciwtarczycowe może być osłabione przez jednoczesne podanie jodu lub uprzednie skażenie organizmu lekami zawierającymi jod bądź produktami kontrastowymi do rentgenodiagnostyki, co opóźnia normalizację czynności tarczycy. Leki mielotoksyczne, hepatotoksyczne i zawierające lit: mogą potęgować działania niepożądane propylotiouracylu. Teofilina: leki tyreostatyczne, w tym propylotiouracyl, mogą zaburzać metabolizm teofiliny (nasilać w nadczynności, osłabiać w niedoczynności tarczycy), co może wymagać modyfikacji jej dawki. Pokarm: może zarówno przyspieszać i zwiększać, jak i hamować wchłanianie propylotiouracylu, jednak interakcja ta nie ma większego znaczenia klinicznego.

Hepatotoksyczność wyraźniejsza niż w przypadku innych tioureowych leków przeciwtarczycowych (karbimazol, tiamazol). Rzadko: zapalenie wątroby, martwica wątroby, encefalopatia, zgon; częściej natomiast bezobjawowe uszkodzenie wątroby.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o możliwym ryzyku związanym ze stosowaniem w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o możliwym ryzyku związanym ze stosowaniem propylotiouracylu w czasie ciąży. Ciąża: nadczynność tarczycy u ciężarnej wymaga odpowiedniego leczenia, aby zapobiec poważnym powikłaniom u matki i płodu. Nadczynność tarczycy występująca u kobiet w czasie ciąży związana jest z większą częstością występowania poronienia oraz deformacji płodu; matczyna niedoczynność tarczycy jest w równym stopniu związana z większą częstością występowania poronienia. Jest to lek z wyboru u ciężarnych z nadczynnością tarczycy, u których stosowanie radioaktywnego jodu jest jednoznacznie przeciwwskazane, a tiamazolu – w związku z jego znacznie większym przenikaniem przez łożysko – względnie przeciwwskazane, oraz gdy nie można (np. wskutek braku zgody) dokonać subtotalnego usunięcia tarczycy. Przenikanie przez łożysko: u ludzi może przenikać przez łożysko, w mniejszym jednak stopniu niż tiamazol. Stężenia w krążeniu płodowym są bardzo niewielkie w porównaniu ze stężeniami we krwi matki. Ryzyko wad wrodzonych: badania epidemiologiczne dają sprzeczne wyniki w zakresie ryzyka wad wrodzonych. Niektóre badania epidemiologiczne wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko wad wrodzonych w porównaniu z kobietami bez nadczynności tarczycy, podczas gdy inne tego związku nie potwierdzają, przy czym skala ryzyka wydaje się porównywalna z obserwowaną u kobiet z nieleczoną jawną nadczynnością tarczycy. Większość danych klinicznych wskazuje, że ryzyko wad wrodzonych u potomstwa matek stosujących propylotiouracyl nie różni się istotnie od ryzyka samoistnych wad wrodzonych u potomstwa matek nieleczonych; niemniej, biorąc pod uwagę opisy pojedynczych przypadków oraz pojedyncze badania kliniczne, nie można go wykluczyć. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na rozrodczość są niewystarczające. Zasady stosowania: przed rozpoczęciem leczenia w czasie ciąży należy przeprowadzić indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W ciąży stosuje się najmniejszą możliwą dawkę, bez dodatkowego podawania hormonów tarczycy, w oparciu o wskaźnik wolnej tyroksyny w surowicy, który powinien znajdować się w górnej połowie normy, zapewniającej eutyreozę lub nawet dopuszczającej nieznaczną (łagodną) nadczynność. Parametry niezwiązanych hormonów tarczycowych powinny mieścić się w górnej granicy normy, a wartości TSH powinny być raczej małe lub nieoznaczalne. Dawka leku o działaniu przeciwtarczycowym musi być tak mała jak to możliwe, żeby uniknąć poronienia oraz niedoczynności tarczycy, jak również powstania wola u płodu. Łagodna nadczynność tarczycy jest lepiej tolerowana przez kobiety ciężarne niż stan niedoczynności. Łączne podawanie propylotiouracylu oraz tyroksyny podczas ciąży i laktacji jest uważane za przestarzałe. Uwarunkowania płodowe i kontrola: płodowa produkcja hormonu następuje w 10 do 14 tygodnia ciąży. W ostatnim trymestrze ciąży stan nadczynności tarczycy często usuwa się samoistnie. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stanu matki, płodu i noworodka. Noworodki powinny być starannie badane w kierunku zaburzeń czynności tarczycy (niedoczynność, rzadziej nadczynność). U noworodków matek leczonych propylotiouracylem może występować hipotyroksynemia (zmniejszone stężenia wolnej frakcji T4 w osoczu) oraz zwiększone stężenia TSH we krwi; parametry te ulegają szybkiej normalizacji w czasie karmienia piersią. Karmienie piersią: jest lekiem z wyboru w tyreotoksykozie kobiet karmiących piersią. Jego stężenie w mleku matki stanowi jedną dziesiątą stężenia we krwi matki. Konieczne jest uważne monitorowanie rozwoju noworodka i czynności jego tarczycy ze względu na możliwość wystąpienia niedoczynności tarczycy u noworodka, przy stosowaniu najmniejszych skutecznych dawek. Monitorowanie noworodka jest konieczne, ponieważ istnieją pojedyncze doniesienia o występowaniu niedoczynności tarczycy u noworodków.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie prowadzono odrębnych badań w tym zakresie; przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta oraz możliwość wystąpienia działań niepożądanych.

Wchłanianie: szybkie z przewodu pokarmowego; biodostępność ok. 80% (u osób z eutyreozą 50–95%, u pacjentów z hipertyreozą górna granica nieco niższa – ok. 75%); wg innych danych 50–75%. Maksymalne stężenie w surowicy po ok. 1 godz., szczyt działania po 20–30 minutach; wg innych danych stężenie maksymalne po 1–2 godz. Po dawce 200 mg stężenie maksymalne po 1 godz. wynosi 6,5 µg/ml. Ulega koncentracji w gruczole tarczowym; ponieważ czas działania zależy bardziej od stężenia wewnątrztarczycowego niż od okresu półtrwania w osoczu, przedłużone działanie przeciwtarczycowe uzyskuje się przy dawkowaniu raz na dobę. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 75–80%. Względnie niewielka pozorna objętość dystrybucji (0,2–0,4 dm³/kg mc., średnio 20 dm³), sugerująca równomierne rozmieszczenie w płynie pozakomórkowym; u pacjentów z hipotyreozą może być znacznie większa (0,87 dm³/kg mc.). Większe niż przeciętne stężenia występują w szpiku, nadnerczach, wątrobie i śledzionie. Przenika przez łożysko i do mleka kobiecego. Metabolizm: metabolizowany w wątrobie, głównie do glukuronianu (powstają także niewielkie ilości metabolitów sulfonowanych); szybki efekt pierwszego przejścia w wątrobie. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 1–2 godz. t0,5α do 7–7,5 min., t0,5β ok. 70–75 min. (wg niektórych danych do 240 min.) Wydalanie z moczem; mniej niż 2% w postaci niezmienionej, ponad 50% w postaci glukuronidów. Wg innych danych ok. 61–65% dawki wydalane jako glukuronian w ciągu 8 godz., a ok. 10% w postaci niezmienionej (wg niektórych danych do 30%). Działanie przeciwtarczycowe nie koreluje ze stężeniem w surowicy (zależy od stężeń w gruczole tarczowym). Zaburzenia czynności nerek: okres półtrwania ulega istotnemu wydłużeniu w znacznej niewydolności nerek (do ok. 8,5 godz.); w niedoczynności nerek okres eliminacji może się wydłużyć – należy zastosować mniejszą dawkę. Dawkę należy zmniejszyć zależnie od klirensu kreatyniny (CC): CC 10–50 ml/min – redukcja o 25%; CC poniżej 10 ml/min – redukcja o 50%. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizm i eliminacja mogą ulec wydłużeniu – należy zastosować mniejszą dawkę; może być konieczne zmniejszenie dawki. Pacjenci w podeszłym wieku: dane wskazujące na zmniejszone wchłanianie.