Protamina

Antidotum (grupa V03AB14). Silnie zasadowy peptyd polikationowy; oczyszczona mieszanina siarczanów peptydów zbudowanych głównie z zasadowych aminokwasów – argininy (>67%), proliny, seryny i waliny. Białko zasadowe łączące się z heparyną w trwały, nieaktywny kompleks. Połączenie silnie zasadowej protaminy z silnie kwaśną heparyną lub heparyną drobnocząsteczkową tworzy stabilny kompleks pozbawiony działania przeciwzakrzepowego. Neutralizacja heparyny: znosi działanie przeciwzakrzepowe heparyny. Wobec heparyn drobnocząsteczkowych – niemal całkowita neutralizacja działania antytrombinowego (anty-IIa), a jedynie częściowa działania anty-Xa. Zakres neutralizacji anty-Xa poszczególnych LMWH in vitro: rewiparyna 37%, enoksaparyna 46%, nadroparyna 51%, dalteparyna 59%, tynzaparyna 81%; aktywność anty-IIa zneutralizowana poniżej dolnej granicy oznaczalności. Właściwości własne: w nieobecności heparyny wykazuje własne, słabe działanie przeciwzakrzepowe. Początek działania: wobec heparyny występuje w ciągu pięciu minut po podaniu dożylnym.

Neutralizacja przeciwzakrzepowego działania heparyny – hamowanie działania antykoagulacyjnego heparyny oraz odwrócenie działania heparyny lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) przed operacją w trybie nagłym. Leczenie przedawkowania lub krwotoku w trakcie stosowania heparyny lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH); odwrócenie działania heparyny w zabiegach pomostowania krążeniowo-oddechowego.

Droga podania: wyłącznie dożylnie – powolne wstrzyknięcie dożylne trwające ok. 10 minut lub ciągły, powolny wlew dożylny. Przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego; podany inną drogą niż dożylna nie neutralizuje heparyny. Dawka maksymalna: pojedyncza dawka uderzeniowa nie powinna przekraczać 5 mL (7000 j.m. antyheparynowych/50 mg siarczanu protaminy). Dobór dawki: optymalnie na podstawie badań krzepliwości krwi – czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT), czas krzepnięcia po aktywacji (ACT), test anty-Xa oraz przyłóżkowy test neutralizacji protaminy. Testy krzepnięcia zwykle 5–15 minut po podaniu. Neutralizacja heparyny standardowej: 10 mg siarczanu protaminy neutralizuje ok. 1400 IU heparyny. Alternatywnie do zobojętnienia 100 IU heparyny potrzeba ok. 1 mg protaminy. Zależnie od pochodzenia heparyny: 1 mg siarczanu protaminy neutralizuje ok. 90 jednostek soli sodowej heparyny z tkanki płucnej wołowej oraz ok. 100 jednostek soli wapniowej heparyny z jelitowej błony śluzowej wieprzowej. Korekta dawki w czasie: heparyna ma stosunkowo krótki okres półtrwania po podaniu dożylnym (30 minut do 2 godzin), dlatego dawkę dostosowuje się do czasu od przerwania dożylnego podawania heparyny. Dawkę zmniejsza się, jeśli od zakończenia dożylnego wstrzyknięcia heparyny upłynęło ponad 15 minut. Neutralizacja heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH): zwykle 10 mg siarczanu protaminy na 1000 anty-Xa IU LMWH. Poszczególne LMWH są neutralizowane w różnym stopniu – należy uwzględnić wytyczne producenta danej LMWH. Aktywność anty-Xa neutralizowana tylko częściowo; dawki wyższe niż zalecane nie zwiększają skuteczności neutralizacji. Przy szacowaniu dawki uwzględnia się okres półtrwania LMWH oraz czas od ostatniej dawki LMWH. Dawki powtarzane: dalsze dawki mogą być potrzebne, gdyż siarczan protaminy jest usuwany z krwi szybciej niż heparyna, a zwłaszcza LMWH. Przedłużone wchłanianie po podskórnym podaniu heparyny lub LMWH również może wymagać dawek wielokrotnych. Przy neutralizacji podskórnie podanej LMWH pojedyncze wstrzyknięcie grozi niepełną neutralizacją – faza wchłaniania z miejsca wstrzyknięcia uwalnia do krążenia dodatkową LMWH („efekt depot”); konieczne może być powtórne podanie lub ciągły, powolny wlew dożylny. Schemat wg jednej z charakterystyk: niezależnie od drogi podania heparyny (dożylnie, śródskórnie, podskórnie) wstrzykuje się dożylnie zawartość jednej ampułki (5 ml). W razie potrzeby wstrzyknięcie można powtórzyć jednokrotnie lub kilkakrotnie w odstępach 10–15 minut. Po 3 godzinach od podskórnego lub domięśniowego podania heparyny, przy jej przedłużonym działaniu, wstrzyknięcie siarczanu protaminy należy powtórzyć. Dawki dodatkowe oblicza się na podstawie testów krzepnięcia (APTT, ACT), zalecanych w ciągu 5–15 minut po podaniu. Zabiegi pomostowania krążeniowo-oddechowego: dożylnie 0,1–0,2 mL (1–2 mg) siarczanu protaminy na każde 100 jednostek podanej heparyny. Dawki opiera się na badaniach krzepliwości krwi (APTT, ACT, anty-Xa, przyłóżkowy test neutralizacji protaminy). Testy krzepnięcia wykonuje się zwykle 5–15 minut po podaniu. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: brak dostępnych informacji dotyczących stosowania u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: brak dostępnych informacji dotyczących stosowania u osób w podeszłym wieku.

Bezwzględne przeciwwskazania: - objawy nietolerancji po wcześniejszym wstrzyknięciu - obecność w surowicy przeciwciał przeciwko protaminie - uczulenie na ryby - cukrzyca u pacjentów otrzymujących obecnie lub w przeszłości insulinę zawierającą protaminę, ze względu na ryzyko ostrych reakcji, w tym anafilaktycznych Ostrożnie: - wcześniejsze leczenie insuliną protaminową, siarczanem lub chlorkiem protaminy - niepłodność męska - przebyta wazektomia lub sterylizacja - ryzyko reakcji anafilaktycznych – konieczna dostępność sprzętu do resuscytacji i leczenia wstrząsu - ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego, zwłaszcza przy zbyt szybkim podaniu - nadmierne dawki lub podanie bez heparyny/LMWH mogą wydłużać czas krzepnięcia wskutek własnego działania przeciwzakrzepowego - ryzyko krwawienia z odbicia, częstszego po krążeniu pozaustrojowym w chirurgii sercowo-naczyniowej, od 30 minut do 18 godzin po podaniu - ryzyko krwawienia z odbicia przy odwracaniu działania heparyny lub LMWH podanych podskórnie wskutek ciągłego uwalniania z miejsc iniekcji - konieczność monitorowania parametrów krzepnięcia i liczby płytek przy długotrwałych zabiegach z wielokrotnym dawkowaniem, gdyż małopłytkowość po krążeniu pozaustrojowym może ulec nasileniu - rozważenie stosunku ryzyka do korzyści przy przedawkowaniu heparyny bez wyraźnego krwotoku, z uwzględnieniem krótkiego okresu półtrwania heparyny

Tworzy z heparyną trwały, nieaktywny kompleks, znosząc jej działanie przeciwzakrzepowe. Wobec heparyn drobnocząsteczkowych neutralizuje aktywność antytrombinową, natomiast aktywność anty-Xa tylko częściowo. Poza heparyną i heparynami drobnocząsteczkowymi nie badano innych interakcji. Niezgodności farmaceutyczne: z niektórymi antybiotykami, głównie pochodnymi penicylin i cefalosporynami, oraz z kwasem amidotryzonowym i joksaglowym i ich pochodnymi stosowanymi w diagnostyce.

Najpoważniejsze reakcje to niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie płucne i reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia naczyniowe i sercowe: dożylne wstrzyknięcie protaminy, zwłaszcza szybkie, może wywołać niedociśnienie, bradykardię i duszność. Opisywano długotrwałe niedociśnienie tętnicze z towarzyszącą bradykardią, sinicą, otępieniem, omdleniem, utratą przytomności lub przejściową asystolią serca. Niektóre ze zgłoszonych zdarzeń hipotensyjnych mogą mieć podłoże anafilaktyczne. Najczęściej obserwowane: po podaniu siarczanu protaminy mogą wystąpić krótkotrwałe i o średnim nasileniu objawy niepożądane, zwykle ze strony układu sercowo-naczyniowego – hipotensja (obniżenie ciśnienia krwi), z reguły nieznaczne i przemijające; hipotensja z bradykardią, nieznaczne i przemijające; przemijające spowolnienie pracy serca; zaczerwienienia, uczucie gorąca; krótkotrwałe zaburzenia hemodynamiki. Występuje też krwotok. Może pojawić się także uczucie ciepła, przemijające zaczerwienienie, nudności i wymioty oraz osłabienie. Reakcje nadwrażliwości i anafilaktyczne: reakcja anafilaktyczna, w tym wstrząs anafilaktyczny (nawet śmiertelny), oraz nadwrażliwość. W obrazie klinicznym pokrzywka lub inne wysypki skórne, rozszerzenie naczyń obwodowych, duszność lub obrzęk naczynioruchowy, a cięższe reakcje obejmują skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze ze zmianami sercowymi i krążeniowymi, utratę przytomności i skurcze. Po podaniu protaminy obserwowano śmiertelny wstrząs anafilaktyczny. Zgłaszano także reakcje anafilaktoidalne. Ryzyko reakcji anafilaktycznych dotyczy szczególnie pacjentów uczulonych na protaminę lub ryby, pacjentów z obecnością przeciwciał przeciwko protaminie oraz chorych na cukrzycę, którym podawano insulinę protaminową. Reakcje te występują po wstrzyknięciu 15 mg do 35 mg protaminy. Ilość ostrych reakcji anafilaktycznych ocenia się na 3% u pacjentów chorych na cukrzycę leczonych insuliną protaminową i około 0,2% u chorych, którzy nie otrzymywali protaminy. Do grup ryzyka nadwrażliwości należą również ci, którzy wcześniej otrzymywali protaminę, w tym po zabiegach takich jak angioplastyka wieńcowa czy krążenie pozaustrojowe, gdzie protamina jest często stosowana, a także mężczyźni niepłodni lub po wazektomii, którzy mogą mieć przeciwciała przeciwko protaminie. Bardzo rzadko: leukopenia i małopłytkowość; znużenie; ból pleców; nudności; wymioty; duszności; sapanie; skurcz oskrzeli; pokrzywka; zaczerwienienie skóry. Mogą też wystąpić pojedyncze przypadki obrzęku płuc, nadciśnienie połączone ze zwężeniem naczyń płucnych. Ze strony układu pokarmowego: wymioty. Zgłaszano również ból pleców. Efekt zależny od szybkości podania: zbyt szybkie podanie może spowodować niedociśnienie (przejściowe lub ciężkie) lub bradykardię i zwiększyć ryzyko reakcji anafilaktycznej. Rozbicie kompleksu heparyna/protamina i krwawienie z odbicia: może dojść do rozbicia kompleksu heparyna/protamina, w wyniku czego powstaje hiperheparynemia lub krwawienie; uwolnienie heparyny z kompleksu aktywuje antytrombinę o działaniu antykoagulacyjnym. Reakcja ta występuje w ciągu 30 minut do 18 godzin po operacjach serca. Ocenia się, że rozbicie kompleksu występuje w około 50% przypadków po operacjach serca. Przy powtarzanych dawkach do neutralizacji dużych dawek heparyny może wystąpić krwawienie z odbicia, ustępujące po kolejnych dawkach protaminy. Sama protamina wykazuje działanie przeciwzakrzepowe podawana w nieobecności heparyny. Dzieci i młodzież: obserwowany profil bezpieczeństwa jest podobny do osób dorosłych.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne, a badania na zwierzętach niewystarczające pod względem toksycznego wpływu na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że stan kliniczny bezwzględnie wymaga takiego leczenia. Z uwagi na niewystarczające dane zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu w ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego, a ryzyka dla niemowlęcia nie można wykluczyć. Na czas leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: nie przeprowadzono badań klinicznych ani nieklinicznych dotyczących wpływu na płodność.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Szybki początek działania; po podaniu dożylnym neutralizacja heparyny następuje w ciągu 5–15 minut. W krążeniu obecny natychmiast po podaniu dożylnym. Dystrybucja z krwiobiegiem, gdzie wiąże heparynę. Metabolizm: metabolizm kompleksu protamina/heparyna oraz samej protaminy nie został poznany. Przypuszcza się, że kompleks ten wraz z nadmiarem protaminy ulega częściowemu rozpadowi albo jest rozkładany w układzie fibrynolitycznym (przez fibrynolizynę). Mechanizm eliminacji nie został poznany. Dawkowanie zależne od odstępu czasu po ostatnim podaniu heparyny, gdyż heparyna ma bardzo krótki okres półtrwania: od 1 do 3 godzin.