Prukalopryd

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeczyszczające; kod ATC A06AX05. Prukalopryd – karboksamid diwodorobenzofuranu o właściwościach prokinetycznych względem przewodu pokarmowego. Wybiórczy agonista receptorów serotoninowych 5-HT4 o wysokim powinowactwie, co prawdopodobnie tłumaczy działanie prokinetyczne. In vitro powinowactwo do innych receptorów wykryto jedynie w stężeniach przekraczających co najmniej 150-krotnie stężenie, w którym wykazuje zdolność wiązania z receptorami 5-HT4. Efekty na motorykę (model psa): u psów pobudzenie receptorów 5-HT4 zmienia model motoryki okrężnicy – nasila motorykę proksymalnego odcinka okrężnicy, zwiększa motorykę żołądka i dwunastnicy oraz przyspiesza opóźnione opróżnianie żołądkowe. Pobudza również olbrzymie skurcze wędrujące, będące odpowiednikiem masowych ruchów okrężnicy u ludzi i główną propulsywną siłą defekacji. Działania te są wrażliwe na hamowanie wybiórczymi antagonistami receptorów 5-HT4, co wskazuje na mechanizm wybiórczego pobudzania tych receptorów. Potwierdzenie u ludzi: w badaniu manometrycznym u osób z przewlekłymi zaparciami stymulacja prokinetyczna prukaloprydem zwiększała motorykę okrężnicy mierzoną liczbą skurczów propulsywnych o wysokiej amplitudzie (HAPC, olbrzymie skurcze wędrujące) w ciągu pierwszych 12 godzin po podaniu, w porównaniu z osmotycznym środkiem przeczyszczającym. Efekt hormonalny (badania na zwierzętach): u szczurów w dawkach powyżej 5 mg/kg (stężenie co najmniej 30–70 razy wyższe od obserwowanego przy ekspozycji klinicznej) prukalopryd wywoływał hiperprolaktynemię wynikającą z antagonistycznego wpływu na receptor D2.

Objawowe leczenie przewlekłych zaparć u dorosłych, u których stosowanie środków przeczyszczających nie przynosi odpowiednich skutków.

Droga podania: doustna. Dorośli: 2 mg raz na dobę, z posiłkiem lub niezależnie od posiłku, o dowolnej porze dnia. Ze względu na mechanizm działania (pobudzanie motoryki propulsywnej) zwiększenie dawki dobowej powyżej 2 mg nie poprawia skuteczności. Osoby w podeszłym wieku (>65 lat): leczenie rozpoczyna się od 1 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 2 mg raz na dobę w razie potrzeby. Ciężka niewydolność nerek: dawka dla pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Ocena leczenia: brak skuteczności po 4 tygodniach stosowania raz na dobę wymaga ponownej oceny pacjenta i rozważenia zasadności kontynuacji. Skuteczność potwierdzono w badaniach kontrolowanych placebo trwających do 3 miesięcy; nie wykazano skuteczności leczenia powyżej 3 miesięcy, a przy przedłużonym stosowaniu należy systematycznie oceniać korzyści.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewydolność nerek wymagająca dializoterapii - perforacja lub niedrożność jelita wynikająca z zaburzeń strukturalnych lub czynnościowych ściany jelita - ciężkie zapalne choroby przewodu pokarmowego (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, toksyczne rozdęcie okrężnicy/odbytnicy) Ostrożnie: - ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg Child-Pugh) - zaburzenia rytmu serca lub choroba niedokrwienna serca w wywiadzie - ciężkie i niestabilne klinicznie schorzenia współistniejące (choroby układu krążenia lub płuc, zaburzenia neurologiczne lub psychiczne, nowotwory, AIDS, zaburzenia endokrynologiczne)

Niski potencjał interakcji farmakokinetycznych. Wydalanie głównie w postaci niezmienionej z moczem (ok. 60% dawki), metabolizm in vitro bardzo powolny. W stężeniach terapeutycznych nie hamuje swoistej aktywności CYP450 (mikrosomy wątroby ludzkiej, in vitro). Może być słabym substratem glikoproteiny P (P-gp), lecz w stężeniach klinicznych nie jest jej inhibitorem. Wpływ na inne leki: wzrost stężenia erytromycyny w osoczu o 30% (mechanizm niepoznany). Brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę warfaryny, digoksyny, alkoholu, paroksetyny oraz doustnych środków antykoncepcyjnych. Wpływ innych leków: ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) zwiększa ekspozycję ustrojową o ok. 40% – nasilenie zbyt małe, by miało znaczenie kliniczne. Analogicznych interakcji można oczekiwać z innymi silnymi inhibitorami P-gp – werapamilem, cyklosporyną A, chinidyną. Bez wpływu na farmakokinetykę prukaloprydu: probenecyd, cymetydyna, erytromycyna, paroksetyna (dawki lecznicze).

Objawy pojawiają się głównie na początku terapii i zwykle ustępują w ciągu kilku dni nieprzerwanego leczenia; większość ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstsze to bóle głowy (17,8%) oraz objawy żołądkowo-jelitowe: bóle brzucha (13,7%), nudności (13,7%) i biegunka (12,0%). Bardzo często: ból głowy; nudności, biegunka, bóle brzucha. Często: obniżony apetyt; zawroty głowy; wymioty, niestrawność, wzdęcia, nieprawidłowe odgłosy żołądkowo-jelitowe; zmęczenie. Niezbyt często: drżenia, migrena; palpitacje; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; krwawienia z odbytu; częstomocz; gorączka, złe samopoczucie. Palpitacje – u 0,7% w grupie placebo, 0,9% przy dawce 1 mg, 0,9% przy dawce 2 mg i 1,9% przy dawce 4 mg; większość pacjentów kontynuowała leczenie.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone. W badaniach klinicznych notowano samoistne poronienia, jednak z uwagi na współistniejące czynniki ryzyka związek z prukaloprydem pozostaje nieznany. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozrodczość, w tym na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród oraz rozwój pourodzeniowy. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – u ludzi wykazano przenikanie prukaloprydu do mleka kobiecego. W dawkach terapeutycznych nie przewiduje się wpływu na noworodki i niemowlęta karmione piersią. Wobec braku danych u aktywnie karmiących kobiet należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo odstawienie substancji, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści terapeutyczne dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; w badaniach klinicznych obserwowano zawroty głowy oraz męczliwość, szczególnie w pierwszej dobie leczenia.

Wchłanianie: szybkie; po pojedynczej dawce doustnej 2 mg u osób zdrowych Cmax osiągane w ciągu 2–3 h. Bezwzględna biodostępność doustna >90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Dystrybucja: intensywna; stała objętość dystrybucji (Vdss) 567 l. Wiązanie z białkami osocza ok. 30%. Metabolizm: nie jest główną drogą eliminacji; metabolizm wątrobowy in vitro bardzo powolny, powstają jedynie małe ilości metabolitów. W moczu i kale wykryto siedem metabolitów w małych ilościach; główny ilościowo R107504 (3,2% dawki w moczu, 3,1% w kale); pozostałe: R084536 z N-dealkilacji (3%), produkty hydroksylacji (3%) i N-oksydacji (2%). Niezmieniona substancja czynna stanowi 92–94% radioaktywności w osoczu. Wydalanie: przeważnie w postaci niezmienionej – 60–65% dawki z moczem i ok. 5% z kałem. Wydzielanie nerkowe niezmienionej substancji na drodze biernego przesączania i aktywnego wydzielania. Eliminacja pozanerkowa stanowi ok. 35% całkowitej eliminacji. Klirens osoczowy średnio 317 ml/min. Okres półtrwania ok. 1 doby; stan stacjonarny po 3–4 dniach. Stopień kumulacji przy dawkowaniu raz na dobę 1,9–2,3. Farmakokinetyka proporcjonalna do dawki (badano do 20 mg) i niezależna od czasu podczas przedłużonego leczenia. Czynność nerek: całkowity klirens koreluje z klirensem kreatyniny; brak wpływu wieku, masy ciała, płci i rasy. Po dawce 2 mg stężenia w osoczu wyższe średnio o 25% i 51% odpowiednio w łagodnych (ClCR 50–79 ml/min) i umiarkowanych (ClCR 25–49 ml/min) zaburzeniach czynności nerek. W ciężkich zaburzeniach (ClCR ≤24 ml/min) stężenia 2,3-krotnie wyższe niż u osób zdrowych. Czynność wątroby: u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby Cmax i AUC średnio o 10–20% wyższe niż u osób zdrowych. Podeszły wiek: przy dawce 1 mg raz na dobę Cmax i AUC wyższe o 26–28% niż u młodych dorosłych, co wiąże się ze słabszą czynnością nerek. Dzieci i młodzież: po pojedynczej dawce 0,03 mg/kg u dzieci 4–12 lat Cmax porównywalne z dawką 2 mg u dorosłych, a AUC frakcji niezwiązanej o 30–40% mniejsze. Średni okres półtrwania w populacji pediatrycznej ok. 19 h (zakres 11,6–26,8 h).