Prymidon

Lek przeciwdrgawkowy z grupy barbituranów i ich pochodnych. Działanie przeciwdrgawkowe wykazuje zarówno prymidon, jak i jego aktywne metabolity – fenobarbital oraz amid kwasu fenyloetylomalonowego (PEMA); efekt tych związków może być synergistyczny. Częściowo metabolizowany do fenobarbitalu, wykazuje też własną aktywność przeciwdrgawkową. Mechanizm działania nie jest w pełni poznany; przypuszcza się, że – podobnie jak inne leki przeciwdrgawkowe – prymidon wpływa na transport jonów przez błonę komórkową komórek nerwowych.

Padaczka – w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdrgawkowymi. Napady uogólnione toniczno-kloniczne (grand mal); napady miokloniczne nocne; napady częściowe złożone (psychomotoryczne); napady częściowe proste.

Podanie doustne. Dorośli i dzieci powyżej 9. rż.: 750–1500 mg/dobę (3–6 tabletek). Schemat stopniowego wprowadzania: 125 mg (pół tabletki) na dobę wieczorem przez pierwsze 3 dni; 125 mg 2 ×/dobę w czwartym, piątym i szóstym dniu; 125 mg 3 ×/dobę w siódmym, ósmym i dziewiątym dniu; od dziesiątego dnia dawka podtrzymująca 250 mg 3 ×/dobę. Dawkę podtrzymującą można modyfikować w zależności od potrzeb i tolerancji. Nie przekraczać 1500 mg/dobę (6 tabletek). Dawkowanie indywidualne. Stężenie prymidonu w osoczu po podaniu doustnym bywa znacznie zróżnicowane międzyosobniczo, dlatego skuteczną dawkę dobiera się indywidualnie. Na stężenie prymidonu we krwi, jego działania niepożądane, interakcje oraz efekt terapeutyczny może wpływać metabolit – fenobarbital. Rozpoczynanie i zakończenie leczenia. Zarówno wprowadzanie, jak i odstawianie lub zamiana na inny lek powinny przebiegać stopniowo. Nagłe odstawienie może sprowokować stan padaczkowy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na barbiturany nadwrażliwość na prymidon, barbiturany - ostra przerywana porfiria, ponieważ fenobarbital (metabolit prymidonu) wpływa na enzym uczestniczący w syntezie porfiryny - przebyte objawy zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka lub zespołu DRESS po prymidonie lub fenobarbitalu Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby z uwagi na możliwą kumulację metabolitów barbituranów - hiperkineza, której objawy prymidon nasila - choroby układu oddechowego, np. astma, rozedma płuc, ze względu na ryzyko depresji oddechowej - ciąża, gdyż prymidon może uszkadzać płód i około 2–3-krotnie zwiększać ryzyko wrodzonych wad rozwojowych - u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem po rozważeniu innych opcji leczenia - u dzieci, osób w podeszłym wieku i pacjentów osłabionych z uwagi na możliwe reakcje paradoksalne, np. pobudzenie - ryzyko rozwoju tolerancji, uzależnienia oraz objawów odstawienia po nagłym przerwaniu długotrwałego stosowania - możliwość rozwoju niedokrwistości megaloblastycznej - ryzyko senności i zawrotów głowy przy zmianie pozycji ciała, upośledzających czynności wymagające czujności

Leki hamujące OUN (nasenne, uspokajające, przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym, opioidowe przeciwbólowe): prymidon może nasilać ich działanie. Indukcja mikrosomalnych enzymów wątrobowych: prymidon zwiększa aktywność wątrobowych enzymów mikrosomalnych, przez co może osłabiać działanie m.in. kortykosteroidów, leków przeciwzakrzepowych, kortykotropiny (ACTH), cyklosporyny, dakarbazyny, doksycykliny, metronidazolu; konieczne może być zwiększenie dawki tych leków. Doustne środki antykoncepcyjne z estrogenami: prymidon zmniejsza ich skuteczność, może być konieczna zmiana metody antykoncepcji. Inhibitory MAO (furazolidon, prokarbazyna, selegilina): mogą przedłużać działanie prymidonu, hamując przemiany jego aktywnych metabolitów. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: mogą obniżać próg drgawkowy i zmniejszać działanie prymidonu. Inne leki przeciwpadaczkowe: interakcje mogą zmieniać typ napadu padaczkowego, konieczne jest monitorowanie stężeń tych leków we krwi i ewentualne dostosowanie dawki prymidonu. Karbamazepina osłabia, a pochodne kwasu walproinowego nasilają działanie prymidonu. Ponadto zarówno fenytoina, jak i karbamazepina nasilają metabolizm prymidonu do fenobarbitalu, a po połączeniu prymidonu z fenytoiną notowano przypadki toksyczności fenobarbitalu; wigabatryna obniża stężenie prymidonu w osoczu u niektórych pacjentów, choć zmiana dawki jest mało prawdopodobnie konieczna. Walproinian może zwiększać stężenia prymidonu i fenobarbitalu w osoczu, choć odpowiedź pacjenta bywa niestała. Fenobarbital: ponieważ prymidon jest częściowo metabolizowany do fenobarbitalu, jednoczesne stosowanie prymidonu i fenobarbitalu może zmieniać typ napadu padaczkowego oraz nasilać działanie sedatywne obu leków. Interakcje opisywane dla fenobarbitalu mogą potencjalnie wystąpić u pacjentów otrzymujących prymidon; dodatkowo leki indukujące enzymy nasilają jego metabolizm i mogą zwiększać stężenia fenobarbitalu. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum): może zmniejszać stężenie prymidonu w osoczu i przez to zmniejszać jego działanie. Inhibitory anhydrazy węglanowej: stosowane jednocześnie z prymidonem zwiększają ryzyko zmian w strukturze kości. Środki znieczulające wziewne (halotan, enfluran, metoksyfluran): długotrwałe stosowanie prymidonu przed ich podaniem zwiększa ryzyko hepatotoksyczności i nefrotoksyczności. Witamina D i kwas foliowy: prymidon może zaburzać metabolizm witaminy D, co może powodować demineralizację kości – w terapii długotrwałej należy uzupełniać niedobory witaminy D; występuje też zwiększone zapotrzebowanie na kwas foliowy. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: zmniejsza wchłanianie znakowanej cyjanokobalaminy 57Co; może zmniejszać reakcję na metyrapon wskutek nasilonego metabolizmu metyraponu; może dawać fałszywie dodatnią reakcję na fentolaminę (przed badaniem należy odstawić lek na 24–72 h); stężenie bilirubiny w surowicy może się zmniejszać wskutek indukcji glukuronylotransferazy.

Najczęściej na początku leczenia; najczęstsze to senność i apatia. Ze strony układu nerwowego często senność, apatia, ataksja, a niezbyt często bóle głowy i zawroty głowy. Ze strony oka często zaburzenia widzenia, oczopląs. Ze strony żołądka i jelit często nudności, niezbyt często wymioty. Objawy te zwykle ustępują po odstawieniu prymidonu. Mogą wystąpić reakcje idiosynkrazyjne z objawami wymienionymi powyżej; jeżeli są ciężkie i ostre, należy przerwać stosowanie prymidonu. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często reakcje paradoksalne, np. pobudzenie paradoksalne, szczególnie u dzieci i osób w podeszłym wieku; rzadko zmiany osobowości z reakcjami psychotycznymi. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko niedokrwistość megaloblastyczna. W badaniach diagnostycznych: zaburzenia morfologii krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, w tym gamma-glutamylotransferazy i fosfatazy zasadowej. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często reakcje alergiczne objawiające się występowaniem na skórze zmian grudkowo-plamkowych (podobnych do wysypki występującej w odrze lub płonicy); rzadko toczeń rumieniowaty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ciężkie reakcje skórne, jak złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella); reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, demineralizacja kości, przykurcz Dupuytrena. Przy długotrwałej terapii donoszono o zmniejszeniu gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozie oraz o złamaniach; mechanizm wpływu prymidonu na metabolizm kostny nie został ustalony. Po ostrym przedawkowaniu opisywano krystalurię, wiązaną ze stężeniem prymidonu w surowicy przekraczającym 80 mikrogramów/mL; istnieją doniesienia o uszkodzeniu nerek związanym z tworzeniem kryształów in vivo. Do wczesnych objawów, do których większość pacjentów szybko rozwija tolerancję, należą ataksja, zawroty głowy, senność, ból głowy, nudności i wymioty, oczopląs, wysypki skórne oraz zaburzenia widzenia. Prymidon wiązano z ostrymi napadami porfirii i uznaje się go za niebezpieczny u chorych na porfirię.

Przenika przez łożysko; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję u gryzoni. Dane z metaanaliz i badań obserwacyjnych wskazują na ok. 2–3-krotnie większe ryzyko ciężkich wad rozwojowych w porównaniu z ryzykiem wyjściowym w populacji ogólnej (2–3%). Ryzyko zależne od dawki, jednak żadna dawka nie jest pozbawiona ryzyka. W monoterapii zwiększone ryzyko ciężkich wrodzonych wad, w tym rozszczepu wargi i podniebienia oraz wad układu sercowo-naczyniowego; zgłaszano też m.in. spodziectwo, dysmorfię twarzy, wady cewy nerwowej, dysmorfię twarzoczaszki (małogłowie) i nieprawidłowości palców. Odnotowano zwiększone ryzyko noworodków małych w stosunku do wieku ciążowego lub o zmniejszonej długości ciała w porównaniu z monoterapią lamotryginą. Zgłaszano zaburzenia neurorozwojowe u dzieci narażonych w okresie ciąży; dane są sprzeczne i nie można wykluczyć takiego ryzyka; w badaniach przedklinicznych również stwierdzono niekorzystny wpływ na rozwój układu nerwowego. Nie zaleca się stosowania w wieku rozrodczym; możliwe tylko po dokładnym rozważeniu alternatyw, gdy potencjalna korzyść przewyższa ryzyko. Konieczna wysoce skuteczna antykoncepcja podczas leczenia i przez 2 miesiące po ostatniej dawce; wskutek indukcji enzymatycznej może osłabiać działanie doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen i (lub) progesteron. W ciąży niewskazany, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem po rozważeniu innych opcji; gdy brak odpowiedniej alternatywy – najniższa skuteczna dawka. Należy unikać nagłego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko napadów drgawkowych groźnych dla matki i płodu. Preferowana monoterapia, gdy tylko możliwe, gdyż politerapia może wiązać się z wyższym ryzykiem wad wrodzonych. Podczas długotrwałej terapii zmniejsza się stężenie kwasu foliowego w surowicy; wskazana suplementacja kwasu foliowego przed poczęciem i w ciąży oraz wyrównanie niedoborów kwasu foliowego i witaminy B12. Ryzyko krwawień u noworodka – można je zmniejszyć podając matce witaminę K przez 1 miesiąc przed porodem i w trakcie porodu oraz noworodkowi bezpośrednio po urodzeniu. Stosowany w trzecim trymestrze może wywołać u noworodka objawy odstawienia: sedację, hipotonię i zaburzenia ssania. Podany w czasie porodu może wywołać zaburzenia oddychania u noworodka. Przenika do mleka kobiecego, dlatego nie należy stosować w okresie karmienia piersią – może powodować nasiloną senność u dziecka.

Prymidon może ograniczać sprawność psychofizyczną. Podczas jego stosowania nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn ze względu na możliwość wystąpienia senności i wydłużenia czasu reakcji.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego szybkie, na ogół całkowite, z możliwymi znacznymi różnicami indywidualnymi; biodostępność 90–100%. Maksymalne stężenie we krwi po ok. 3 h od podania doustnego. Przenika przez barierę krew-mózg, przez łożysko oraz do mleka kobiecego. Wiązanie z białkami osocza małe (prymidon i PEMA). Wiązanie zmienne, do ok. 20%. Fenobarbital związany z białkami w ok. 50%. Częściowo metabolizowany do fenobarbitalu. Główne metabolity – fenyloetylomalonamid i fenobarbital, oba czynne. Okres półtrwania związku macierzystego 3–23 h, a metabolitów odpowiednio 75–126 h (fenobarbital) i 10–25 h (PEMA). Terapeutyczne stężenie w surowicy 5–12 μg/ml (23–55 mmol/l). Ok. 40% wydalane z moczem w postaci niezmienionej, reszta w postaci metabolitów. Leki indukujące enzymy wątrobowe nasilają metabolizm, z możliwością zwiększenia stężeń fenobarbitalu.