Pyrazynamid

Lek przeciwprątkowy pierwszego rzutu, zaliczany do grupy pierwszego rzutu leków przeciwprątkowych. Wykazuje działanie bakteriobójcze wobec Mycobacterium tuberculosis, bez aktywności in vitro wobec innych prątków ani drobnoustrojów. Prolek: przekształcany do aktywnej pochodnej – kwasu pirazynowego – przez bakteryjny enzym nikotynamidazę (pirazynamidazę), a powstała pochodna wykazuje działanie przeciwko Mycobacterium tuberculosis. Sugeruje się, że kwas pirazynowy powstały w makrofagu ulega uwięzieniu, obniżając wewnątrzkomórkowe pH do wartości toksycznych dla prątków. Działanie zależne od pH: niemal całkowicie nieaktywny w pH obojętnym, natomiast skuteczny wobec przetrwałych prątków w kwaśnym środowisku wewnątrzkomórkowym makrofagów. Im mniejsze pH, tym silniejsze działanie leku; zakwaszenie miejsca zakażenia w początkowym etapie rozwoju choroby jest korzystne dla działania pirazynamidu. Początkowa reakcja zapalna na chemioterapię zwiększa liczbę drobnoustrojów w kwaśnym środowisku; w miarę ustępowania zapalenia i wzrostu pH aktywność sterylizująca pirazynamidu maleje. Ta zależna od pH aktywność tłumaczy skuteczność kliniczną w początkowej 8-tygodniowej fazie krótkoterminowych schematów leczenia. Skojarzenia: stosowany z ryfampicyną powoduje zabicie większości prątków gruźlicy. Wykazuje działanie synergistyczne wobec Mycobacterium tuberculosis z klarytromycyną. Oporność szybko rozwija się przy stosowaniu w monoterapii.

Gruźlica – w skojarzeniu z innymi lekami przeciwprątkowymi. Intensywna, wstępna faza leczenia (pierwsze dwa miesiące) łącznie z ryfampicyną i izoniazydem – zwiększa skuteczność, przyspiesza odprątkowanie, zmniejsza częstość nawrotów. Gruźlica płuc i pozapłucna wywołana przez prątki oporne na główne chemioterapeutyki przeciwgruźlicze (izoniazyd lub ryfampicynę) – zawsze w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgruźliczymi.

Doustnie, popijając wodą. Zwykle 20–30 mg/kg mc. w jednej dawce dobowej. U dorosłych najczęściej 1,5 g raz na dobę. Dawka maksymalna 2 g/dobę. W niewydolności nerek dawkę zmniejszyć.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewydolność wątroby - dna moczanowa - porfiria - ciąża - okres karmienia piersią - przebyte choroby wątroby u chorych na gruźlicę - alkoholizm oraz nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia wskazujące na niewydolność wątroby Ostrożnie: - przebyte choroby wątroby oraz zwiększone ryzyko zapalenia wątroby, m.in. u nadużywających alkoholu - niewydolność nerek - cukrzyca, ze względu na możliwe trudności w jej leczeniu - dzieci – zalecane wyłącznie leczenie w lecznictwie zamkniętym

Leki przeciw dnie: przez podwyższanie stężenia kwasu moczowego w surowicy osłabia skuteczność leczenia dny, dlatego niezbędna jest korekta dawek allopurynolu, kolchicyny, probenecydu i sulfinpirazonu. Probenecyd blokuje wydalanie pirazynamidu. Allopurynol, inhibitor oksydazy ksantynowej, zwiększa stężenie kwasu pirazynowego (głównego metabolitu), nasilając hiperurykemię indukowaną pirazynamidem, przez co jest nieodpowiedni do jej leczenia. Cyklosporyna: może dojść do zmniejszenia stężenia cyklosporyny z ryzykiem niedostatecznej immunosupresji – wskazane monitorowanie stężeń i ewentualna korekta dawek. Lewofloksacyna: przy jednoczesnym stosowaniu możliwe działania niepożądane ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, przewodu pokarmowego, ośrodkowego układu nerwowego oraz skóry. Leki przeciwcukrzycowe: u chorych na cukrzycę otrzymujących insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe utrudnia kontrolę stężenia glukozy we krwi.

Hepatotoksyczność stanowi najpoważniejsze działanie niepożądane; jej ryzyko wzrasta z dawką i czasem leczenia. Dawki powyżej 1,5 g/dobę mogą uszkadzać miąższ wątroby z żółtaczką i wzrostem aktywności AlAT i AspAT; efekt zależny od dawki, może wystąpić w dowolnym momencie leczenia. Możliwe cięższe postacie: przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych, a w cięższych przypadkach powiększenie wątroby i śledziony oraz żółtaczka; rzadko zgon. Przy obecnie zalecanych dawkach, w skojarzeniu z izoniazydem i ryfampicyną, częstość zapalenia wątroby wynosi poniżej 3%. Zaburzenia metaboliczne: nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi, dna moczanowa. Hiperurykemia występuje często i może prowadzić do napadów dny. Przewód pokarmowy: nudności, wymioty, brak łaknienia (anoreksja). Ponadto zaostrzenie choroby wrzodowej. Układ krwiotwórczy i chłonny: niedokrwistość z niedoboru żelaza, niedokrwistość syderoblastyczna, trombocytopenia; rzadko zaburzenia krzepnięcia krwi. Inne: lekki ból stawów i mięśni; złe samopoczucie; odczyny alergiczne – wysypka skórna, pokrzywka, świąd; rzadko gorączka, trądzik, nadwrażliwość na światło, porfiria, trudności w oddawaniu moczu, śródmiąższowe zapalenie nerek. Rzadko także pelagra. Opisano ostre nadciśnienie u wcześniej normotensyjnej pacjentki. Zgłaszano również drgawki u 2-letniego dziecka otrzymującego pirazynamid w dawce 250 mg/dobę.

Przeciwwskazany zarówno w ciąży, jak i w okresie karmienia piersią.

Brak danych o wpływie na sprawność psychofizyczną oraz zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: szybkie i niemal całkowite z przewodu pokarmowego; stężenie maksymalne w osoczu po 1–2 h, a kwasu pirazynowego po 4–5 h. Stężenia szczytowe w surowicy podawano jako ok. 33 µg/ml po dawce 1,5 g i 59 µg/ml po 3 g. Preferowane podanie na czczo – przy posiłku wysokotłuszczowym stwierdzano nieco obniżone szczytowe stężenia w surowicy. Dystrybucja: dobre przenikanie do płynów ustrojowych i tkanek – wątroby, płuc oraz płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie osiąga 87–105% stężeń surowiczych. Przenika do makrofagów i osiąga duże stężenia w wydzielinie płucnej i oskrzelowej. Wiązanie z białkami niewielkie: 10–20% dla pirazynamidu i ok. 31% dla kwasu pirazynowego. W niewielkim stopniu przenika przez łożysko i do mleka matek karmiących. Metabolizm: w wątrobie z udziałem deaminazy mikrosomalnej hydrolizowany do czynnego metabolitu – kwasu pirazynowego, przekształcanego następnie przez oksydazę ksantynową do kwasu 5-hydroksypirazynowego (główny wydalany metabolit). Możliwa niewielka hydroliza w żołądku i pęcherzyku żółciowym. Eliminacja: wydalanie nerkowe pirazynamidu i metabolitów, głównie przez przesączanie kłębuszkowe. W ciągu pierwszych 24 h z moczem wydala się ok. 70% dawki, w tym ok. 4% w postaci niezmienionej. Okres półtrwania: u chorych z prawidłową czynnością wątroby i nerek t0,5 pirazynamidu 9–10 h, a kwasu pirazynowego ok. 12 h; w niewydolności nerek t0,5 pirazynamidu wydłuża się do ok. 26 h, a kwasu pirazynowego do 22 h. W marskości wątroby: faza eliminacji ok. 15 h dla pirazynamidu i 24 h dla kwasu pirazynowego. Niewydolność wątroby: ostrożność w zaburzeniach czynności wątroby; przeciwwskazany w utrwalonej przewlekłej lub ciężkiej chorobie wątroby. U chorych z zaburzeniami wątroby czynność wątroby należy ocenić przed leczeniem i regularnie w jego trakcie. Zaleca się przerwanie leczenia przy wzroście aminotransferaz do 5-krotności górnej granicy normy lub przy wzroście stężenia bilirubiny. Niewydolność nerek: wymaga ostrożności. Standardowe dawkowanie zwykle dopuszczalne, choć wg części zaleceń dawkę może być konieczne zmniejszyć w zaburzeniach czynności nerek. Dializa: pirazynamid jest usuwany podczas dializy. w badaniu u 6 chorych hemodializowanych średnia ilość usunięta w trakcie sesji wynosiła 926 mg po dawce doustnej 1700 mg; ryzyko kumulacji uznano za znikome, a dawkę w dniach dializy zaleca się podawać po zabiegu.