Rabeprazol

Inhibitor pompy protonowej; pochodna podstawionego benzimidazolu, hamująca wydzielanie soku żołądkowego. Pozbawiony działania cholinolitycznego oraz antagonistycznego wobec receptora H2. Hamuje wydzielanie kwasu solnego przez swoiste blokowanie H+/K+-ATP-azy (pompy protonowej). Efekt zależny od dawki, obejmujący zarówno wydzielanie podstawowe, jak i stymulowane, niezależnie od bodźca. Mechanizm molekularny: jako słaba zasada szybko wchłania się niezależnie od dawki i kumuluje w kwaśnym środowisku komórek okładzinowych; tam ulega protonowaniu do czynnego sulfenamidu, który reaguje z dostępnymi resztami cysteinowymi pompy protonowej. W badaniach na zwierzętach szybko eliminowany z osocza i błony śluzowej żołądka. Farmakodynamika: po dawce doustnej 20 mg zmniejszenie wydzielania kwasu w ciągu godziny, z efektem maksymalnym w ciągu od dwóch do czterech godzin. W ciągu 23 h od pierwszej dawki hamowanie wydzielania podstawowego i stymulowanego pokarmem wynosi odpowiednio 69% i 82%. Działanie utrzymuje się do 48 h. Efekt narasta przy dawkowaniu raz na dobę do osiągnięcia stanu równowagi po trzech dniach. Po odstawieniu aktywność wydzielnicza normalizuje się w ciągu 2–3 dni.

Choroba wrzodowa: czynne owrzodzenie dwunastnicy; czynne łagodne owrzodzenie żołądka. Choroba refluksowa przełyku: leczenie objawowe postaci z nadżerkami lub owrzodzeniami, leczenie długotrwałe oraz leczenie objawowe postaci umiarkowanej do bardzo ciężkiej. Zespół Zollingera-Ellisona. Eradykacja: Helicobacter pylori w chorobie wrzodowej, w skojarzeniu z odpowiednimi schematami leczenia przeciwbakteryjnego.

Dorośli oraz osoby w podeszłym wieku. Czynne owrzodzenie dwunastnicy i czynne, łagodne owrzodzenie żołądka: zalecana dawka doustna zarówno dla czynnego owrzodzenia dwunastnicy, jak i czynnego, łagodnego owrzodzenia żołądka wynosi 20 mg raz na dobę, przyjmowana w godzinach porannych. U większości pacjentów z czynnym owrzodzeniem dwunastnicy wyleczenie następuje w ciągu czterech tygodni; niektórzy pacjenci mogą wymagać dodatkowych czterech tygodni leczenia. U większości pacjentów z czynnym, łagodnym owrzodzeniem żołądka wyleczenie następuje w ciągu sześciu tygodni; niektórzy mogą wymagać kolejnych sześciu tygodni leczenia. Choroba refluksowa przełyku (GORD) z nadżerkami lub owrzodzeniami: 20 mg raz na dobę przez 4 do 8 tygodni. Długotrwałe leczenie GORD: dawka podtrzymująca 20 mg lub 10 mg raz na dobę, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Objawowy GORD o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego: 10 mg raz na dobę u pacjentów, u których wykluczono zapalenie przełyku. Jeśli objawy nie ustępują w ciągu czterech tygodni, wskazane są dalsze badania. Po ustąpieniu objawów kontrola nawrotu doraźnie, dawką 10 mg raz na dobę według konieczności. Zespół Zollingera-Ellisona: dawka początkowa 60 mg raz na dobę; można ją zwiększyć do 120 mg na dobę, w zależności od indywidualnych potrzeb pacjenta. Jednorazowa dawka dobowa do 100 mg; dawka 120 mg może wymagać podawania w dwóch dawkach podzielonych po 60 mg; leczenie kontynuować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Eradykacja H. pylori: schemat 7-dniowy – 20 mg dwa razy na dobę + klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę + amoksycylina 1 g dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: bez konieczności zmiany dawki. Dzieci i młodzież: stosowanie niezalecane ze względu na brak doświadczenia dotyczącego stosowania w tej grupie wiekowej. Sposób podania: doustnie, rano, przed posiłkiem – przy wskazaniach wymagających przyjmowania raz na dobę. Pora dnia ani przyjmowanie pokarmu nie wpływają na aktywność rabeprazolu sodowego. Tabletek nie należy żuć ani kruszyć; połykać w całości.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na podstawione benzimidazole - ciąża - karmienie piersią Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (zwłaszcza przy pierwszorazowym zastosowaniu) - stosowanie u dzieci i młodzieży (brak doświadczenia) - długotrwałe leczenie, zwłaszcza powyżej roku (konieczność wykluczenia zmian nowotworowych żołądka/przełyku i regularnej kontroli) - ryzyko nadwrażliwości krzyżowej na podstawione benzimidazole - zwiększone ryzyko zakażeń pokarmowych (Salmonella, Campylobacter, Clostridium difficile) - ryzyko ciężkiej hipomagnezemii, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu oraz jednoczesnym leczeniu digoksyną lub diuretykami - zwiększone ryzyko złamań kości biodrowej, nadgarstka i kręgosłupa przy dużych dawkach i terapii powyżej roku, szczególnie u osób w podeszłym wieku - u pacjentów z ryzykiem osteoporozy - jednoczesne stosowanie z metotreksatem, zwłaszcza w dużych dawkach (ryzyko zatrucia) - ryzyko zmniejszonego wchłaniania witaminy B12 przy długotrwałym leczeniu u pacjentów z grup ryzyka - ryzyko podostrej skórnej postaci tocznia rumieniowatego - jednoczesne podawanie atazanawiru - ryzyko ostrego cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek mogącego prowadzić do niewydolności nerek

Znaczące i długotrwałe zahamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku sprawia, że rabeprazol może wchodzić w interakcje z substancjami, których wchłanianie jest zależne od pH. Leki przeciwgrzybicze: jednoczesne podawanie z ketokonazolem lub itrakonazolem może znacznie zmniejszać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu; może być konieczne monitorowanie pacjentów przyjmujących ketokonazol lub itrakonazol jednocześnie z rabeprazolem w celu ustalenia, czy należy dostosować dawkowanie. Leki przeciwretrowirusowe: skojarzenie inhibitorów pompy protonowej z atazanawirem powoduje znaczące zmniejszenie ekspozycji na atazanawir, którego wchłanianie jest zależne od pH; z tego powodu inhibitorów pompy protonowej, w tym rabeprazolu, nie należy podawać jednocześnie z atazanawirem. Metotreksat: jednoczesne stosowanie PPI z metotreksatem (zwłaszcza podawanym w dużych dawkach) może zwiększać stężenie w surowicy i wydłużać działanie metotreksatu i (lub) jego metabolitu – hydroksymetotreksatu. Leki zobojętniające: nie wykazano interakcji z płynnymi lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku.

Profil bezpieczeństwa odpowiada klasie inhibitorów pompy protonowej. Najczęściej obserwowane objawy to ból głowy, biegunka, ból brzucha, astenia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wysypka i suchość błony śluzowej jamy ustnej; większość miała charakter łagodny lub umiarkowany oraz była przemijająca. Zakażenia: często – zakażenie. Krew i układ chłonny: rzadko – neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza. Układ immunologiczny: niezbyt często – nadwrażliwość (obejmuje obrzęk twarzy, niedociśnienie tętnicze oraz duszność). Rumień, reakcje pęcherzowe oraz reakcje nadwrażliwości zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia. Metabolizm i odżywianie: rzadko – jadłowstręt; częstość nieznana – hiponatremia, hipomagnezemia. Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność; niezbyt często – nerwowość; rzadko – depresja; częstość nieznana – splątanie. Układ nerwowy: często – bóle głowy, zawroty głowy; niezbyt często – senność. Oko: niezbyt często – zaburzenia widzenia. Zaburzenia naczyniowe: częstość nieznana – obrzęk obwodowy. Układ oddechowy: często – kaszel, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa; niezbyt często – zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok. Żołądek i jelita: często – biegunka, wymioty, nudności, bóle brzucha, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, łagodne polipy dna żołądka; niezbyt często – dyspepsja, suchość błony śluzowej jamy ustnej, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu; rzadko – zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia smaku; częstość nieznana – mikroskopowe zapalenie jelita grubego. Wątroba i drogi żółciowe: rzadko – zapalenie wątroby, żółtaczka, encefalopatia wątrobowa. Rzadkie przypadki encefalopatii wątrobowej odnotowano u pacjentów z marskością wątroby. Skóra i tkanka podskórna: niezbyt często – wysypka, rumień; rzadko – świąd, nadmierna potliwość, reakcje pęcherzowe; bardzo rzadko – rumień wielopostaciowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona; częstość nieznana – podostra postać skórna tocznia rumieniowatego. Układ mięśniowo-szkieletowy: często – bóle nieswoiste, bóle pleców; niezbyt często – bóle mięśni, skurcze nóg, bóle stawów, a także złamania kości biodrowej, kości nadgarstka lub kręgosłupa. Nerki i drogi moczowe: niezbyt często – zakażenie dróg moczowych; rzadko – cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (z możliwością progresji do niewydolności nerek). Układ rozrodczy i piersi: częstość nieznana – ginekomastia. Zaburzenia ogólne: często – astenia, objawy grypopodobne; niezbyt często – ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka. Badania diagnostyczne: niezbyt często – zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; rzadko – zwiększenie masy ciała.

Bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży. Brak danych o bezpieczeństwie stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach rozrodczości na szczurach i królikach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na płodność ani na płód, mimo niewielkiego przenikania przez łożysko obserwowanego u szczurów. Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego; nie prowadzono badań w okresie laktacji. Wykazano natomiast przenikanie do mleka samicy szczura.

Ze względu na właściwości farmakodynamiczne oraz profil działań niepożądanych zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn jest mało prawdopodobne. W razie wystąpienia senności z upośledzeniem koncentracji wskazane jest powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i obsługi skomplikowanych urządzeń.

Wchłanianie: szybkie, maksymalne stężenie w osoczu po ok. 3,5 h od dawki 20 mg; Cmax i AUC liniowe w zakresie 10–40 mg; całkowita biodostępność doustnej dawki 20 mg (względem podania dożylnego) ok. 52%, głównie z powodu metabolizmu przedukładowego. Podanie wielokrotne nie zwiększa biodostępności. Brak klinicznie istotnej interakcji z pokarmem; wchłanianie niezależne od pokarmu i pory podania. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 97%. Metabolizm: metabolizowany w wątrobie przez izoenzymy cytochromu P450 – CYP2C19 i CYP3A4. Głównymi metabolitami są tioeter (M1) i kwas karboksylowy (M6), a mniejsze znaczenie mają sulfon (M2), demetylo-tioeter (M4) oraz sprzężony z kwasem merkaptomoczowym (M5). Jedynie metabolit demetylowy (M3) wykazuje niewielkie działanie hamujące wydzielanie kwasu, ale nie występuje w osoczu. Eliminacja: po pojedynczej dawce doustnej 20 mg znakowanej 14C w moczu nie wykryto leku w postaci niezmienionej; ok. 90% dawki wydalane z moczem, głównie jako M5 i M6, pozostała część z kałem. Okres półtrwania u osób zdrowych średnio 1 h (0,7–1,5 h), całkowity klirens ok. 283 ml/min ±98 ml/min. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów ze stabilną schyłkową niewydolnością nerek wymagającą hemodializy podtrzymującej (klirens kreatyniny ≤5 ml/min/1,73 m2) rozmieszczenie podobne jak u zdrowych ochotników. AUC i Cmax ok. 35% niższe niż u zdrowych; okres półtrwania 0,82 h u zdrowych, 0,95 h podczas dializy oraz 3,6 h po dializie; klirres ustrojowy ok. dwukrotnie większy niż u zdrowych. Zaburzenia czynności wątroby: po pojedynczej dawce 20 mg u pacjentów z przewlekłą łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby AUC podwoiło się, a okres półtrwania był 2–3 razy dłuższy niż u zdrowych. Przy dawce 20 mg raz na dobę przez 7 dni AUC wzrosło tylko 1,5-krotnie, a Cmax 1,2-krotnie; okres półtrwania wynosił 12,3 h wobec 2,1 h u zdrowych. Odpowiedź farmakodynamiczna (kontrola pH w żołądku) była podobna klinicznie. Osoby w podeszłym wieku: usuwanie nieznacznie mniejsze; po 7 dniach podawania 20 mg AUC podwoiło się, Cmax wzrosło o 60%, a t½ o ok. 30% w porównaniu z młodymi zdrowymi, bez kumulacji. Polimorfizm CYP2C19: po 7 dniach podawania 20 mg raz na dobę AUC i t½ u osób wolno metabolizujących CYP2C19 wynosiły ok. 1,9 i 1,6 wartości u szybko metabolizujących, a Cmax wzrosło o 40%. Płeć: po uwzględnieniu masy ciała i wzrostu brak istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych między płciami po pojedynczej dawce 20 mg.