Monografia substancji czynnej
Racekadotryl
Racecadotrilum
Informacje przedstawione w monografii substancji zostały opracowane na podstawie wybranych Charakterystyk Produktów Leczniczych (ChPL) leków zawierających tę substancję. W związku z tym, że niektóre sekcje różnych produktów leczniczych mogą nieść niekoniecznie spójne informacje na temat tej substancji, aktualna ChPL danego preparatu pozostaje zawsze ostatecznym i wiążącym źródłem informacji o leku. Po najechaniu na zdanie pojawiają się przypisy ze źródłem ChPL produktu.
Monografia
Lek przeciwbiegunkowy; prolek, hydrolizowany do czynnego metabolitu tiorfanu. Tiorfan hamuje enkefalinazę jelitową – enzym błony komórkowej występujący w wielu tkankach, zwłaszcza w nabłonku jelita cienkiego, uczestniczący w trawieniu białek egzogennych oraz w rozkładzie białek endogennych, m.in. enkefalin. Zapobiega enzymatycznemu rozkładowi enkefalin, przedłużając ich działanie w synapsach enkefalinergicznych jelita cienkiego i zmniejszając hipersekrecję. Działanie przeciwwydzielnicze ograniczone wyłącznie do jelit. Zmniejsza nadmierne wydzielanie wody i elektrolitów wywołane toksynami cholery lub stanem zapalnym, bez wpływu na podstawową czynność wydzielniczą. Szybkie działanie przeciwbiegunkowe bez zmiany ciągłości pasażu jelitowego. Po podaniu doustnym działa wyłącznie obwodowo, bez wpływu na ośrodkowy układ nerwowy.
Objawowe leczenie uzupełniające ostrej biegunki, łącznie z nawodnieniem doustnym i zwykłym postępowaniem podtrzymującym, gdy samo takie leczenie nie pozwala opanować objawów klinicznych, a leczenie przyczynowe nie jest możliwe. Przy dostępnym leczeniu przyczynowym racekadotryl podaje się jako leczenie uzupełniające. Stosowany u niemowląt powyżej 3. miesiąca życia i u dzieci.
Droga podania: doustnie, z równoczesnym podawaniem doustnych płynów nawadniających. Dzieci – dawka zależna od masy ciała: około 1,5 mg/kg mc. racekadotrylu na każdą dawkę (co odpowiada 1-2 saszetki), 3 razy na dobę, w równych odstępach. Wg masy ciała: niemowlęta poniżej 9 kg: jedna saszetka 10 mg 3 razy na dobę; niemowlęta od 9 kg do 13 kg: dwie saszetki po 10 mg 3 razy na dobę; dzieci o masie ciała od 13 kg do 27 kg: jedna saszetka 30 mg 3 razy na dobę; dzieci o masie ciała powyżej 27 kg: dwie saszetki po 30 mg 3 razy na dobę. Czas leczenia: w badaniach klinicznych u dzieci wynosił 5 dni; kontynuacja do czasu oddania dwóch normalnych stolców, nie dłużej niż 7 dni. Jeśli objawy nie ustąpią po 2 dniach lub nasilają się mimo stosowania – konieczna konsultacja lekarska. Sposób podania: granulki można dodać do jedzenia, wsypać do szklanki z wodą lub butelki z pokarmem, dobrze wymieszać i natychmiast podać; po rekonstytucji w wodzie powstaje biała zawiesina.
Bezwzględne przeciwwskazania: - wrodzona nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomaltazy - zaburzenia czynności nerek lub wątroby u dzieci, niezależnie od ciężkości - wiek poniżej 6 lat - wiek poniżej 3. miesiąca życia - rozwinięty zespół DRESS po racekadotrylu (zakaz ponownego wznawiania leczenia) - przebyty obrzęk naczynioruchowy w trakcie leczenia (bez ponownego wprowadzania) Ostrożnie: - u pacjentów z cukrzycą (zawartość sacharozy) - krwiste lub ropne stolce z gorączką oraz biegunki związane ze stosowaniem antybiotyków - biegunki przewlekłe (niewystarczająco przebadane) - przedłużające się, niekontrolowane wymioty (ryzyko zmniejszonej biodostępności) - jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego zależnego od bradykininy) - obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie, niezwiązany z terapią racekadotrylem - ryzyko reakcji skórnych, w tym o przebiegu ostrym i zagrażającym życiu
Jednoczesne stosowanie z lekami nasilającymi stężenie bradykininy zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego i nie jest zalecane. Niektóre leki lub klasy leków mogą wywoływać reakcję naczyniową, taką jak obrzęk naczynioruchowy twarzy i szyi, wynikającą z hamowania rozkładu bradykininy. Najczęściej dotyczy to inhibitorów ACE, a w mniejszym stopniu antagonistów receptora angiotensyny II, selektywnych inhibitorów mTOR, leków przeciwcukrzycowych z grupy gliptyn, samego racekadotrylu, estramustyny, sakubitrylu oraz rekombinowanej alteplazy. Skojarzenie z inhibitorami konwertazy angiotensyny (kaptopryl, enalapryl, lizynopryl, peryndopryl, ramipryl) może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Bez istotnych zmian farmakokinetycznych: jednoczesne leczenie loperamidem lub nifuroksazydem nie zmienia kinetyki racekadotrylu.
Często: bóle głowy. Niezbyt często: zapalenie migdałków; wysypka, rumień. Częstość nieznana – skórne: rumień wielopostaciowy, obrzęk języka, obrzęk twarzy, obrzęk ust, obrzęk powiek, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, rumień guzowaty, wysypka grudkowa, świerzbiączka, świąd, toksyczny wykwit skórny; reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). W związku z leczeniem racekadotrylem notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Reakcje układu immunologicznego – częstość nieznana: wstrząs anafilaktyczny.
Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie ani pośrednie szkodliwe działanie na ciążę, płodność, rozwój zarodka i płodu, poród oraz rozwój pourodzeniowy. Mimo to, wobec braku swoistych badań klinicznych, nie należy stosować w ciąży. W okresie laktacji, z uwagi na brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego, stosowanie u kobiet karmiących piersią jest niewskazane. Płodność: w badaniach u szczurów nie wykazano wpływu na płodność.
Racekadotryl nie wywiera lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Wchłanianie: po podaniu doustnym racekadotryl jest szybko wchłaniany. Ekspozycja w stanie równowagi porównywalna z ekspozycją po dawce pojedynczej. Dystrybucja: wiąże się z krwinkami w nieznacznym stopniu. Dystrybucja w tkankach umiarkowana – średnia względna objętość dystrybucji w osoczu ok. 66,4 kg. Aktywny metabolit tiorfan w 90% wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami. Działanie farmakologiczne zależne od dawki: czas trwania i stopień oddziaływania zależą od dawki; najwyższa inhibicja enkefalinazy w osoczu osiągana po ok. 2 godzinach i odpowiada zahamowaniu 90% po dawce 1,5 mg/kg; czas trwania inhibicji enkefalinazy ok. 8 godzin. Metabolizm: okres półtrwania, mierzony jako zahamowanie enkefalinazy w osoczu, ok. 3 godziny. Szybko hydrolizowany do tiorfanu – aktywnego metabolitu, przekształcanego następnie w nieaktywne metabolity (sulfotlenek S-metylotiorfanu, S-metylotiorfan, kwas 2-metanosulfinylometylopropionowy, kwas 2-metylosulfanylometylopropionowy), stanowiące razem >10% ekspozycji układowej. Dodatkowe mniejsze metabolity wykrywane w moczu i kale. Interakcje enzymatyczne: dane in vitro wskazują, że racekadotryl i (lub) tiorfan oraz cztery główne nieaktywne metabolity nie hamują izoform CYP 3A4, 2D6, 2C9, 1A2 i 2C19 w stopniu istotnym klinicznie. Nie pobudzają też istotnie klinicznie głównych izoenzymów CYP (rodzina 3A, 2A6, 2B6, 2C9/2C19, rodzina 1A, 2E1) ani enzymów UGT. Populacja pediatryczna: wyniki farmakokinetyczne podobne do dorosłych; Cmax osiągane po 2,5 godz. po podaniu; brak kumulacji po dawce wielokrotnej co 8 godzin przez 7 dni. Wydalanie: głównie przez nerki (81,4%) w postaci aktywnych i nieaktywnych metabolitów, w znacznie mniejszym stopniu z kałem (ok. 8%). Wydalanie przez płuca nieznaczne (<1% dawki).