Ramucyrumab

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF/VEGFR); kod ATC L01FG02. Receptor 2 dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-2) stanowi główny mediator angiogenezy indukowanej przez VEGF. Ramucyrumab to ludzkie przeciwciało ukierunkowane na receptor, wiążące się swoiście z VEGFR-2 i uniemożliwiające przyłączenie VEGF-A, VEGF-C oraz VEGF-D; hamuje w ten sposób stymulowaną przez ligand aktywację VEGFR-2 i elementy szlaku sygnałowego, w tym aktywowane mitogenem kinazy białkowe p44/p42, neutralizując indukowaną przez ligand proliferację i migrację ludzkich komórek śródbłonka.

Rak żołądka i połączenia przełykowo-żołądkowego: w skojarzeniu z paklitakselem u dorosłych z zaawansowanym rakiem żołądka lub gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego z progresją po wcześniejszej chemioterapii pochodnymi platyny i fluoropirymidyną; w monoterapii u dorosłych z zaawansowanym rakiem żołądka lub gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego z progresją po wcześniejszej chemioterapii pochodnymi platyny lub fluoropirymidyną, gdy skojarzenie z paklitakselem nie jest odpowiednie. Rak okrężnicy i odbytnicy z przerzutami: w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI (irynotekan, kwas foliowy i 5-fluorouracyl) u dorosłych, u których wystąpiła progresja w trakcie lub po wcześniejszym leczeniu bewacyzumabem, oksaliplatyną i fluoropirymidyną. Niedrobnokomórkowy rak płuca: w skojarzeniu z erlotynibem w pierwszym rzucie u dorosłych z przerzutowym NDRP z mutacjami aktywującymi w genie EGFR; w skojarzeniu z docetakselem u dorosłych z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z progresją po chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Rak wątrobowokomórkowy: w monoterapii u dorosłych z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym leczonych uprzednio sorafenibem, ze stężeniem alfa-fetoproteiny (AFP) w surowicy ≥400 ng/ml.

Leczenie inicjowane i nadzorowane wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologii. Leczenie ramucyrumabem musi być zapoczątkowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w onkologii. Droga podania: wyłącznie dożylna. Po rozcieńczeniu podawany we wlewie dożylnym w ciągu około 60 minut. Nie podawać w bolusie dożylnym ani w dawce uderzeniowej. Nie należy skracać wymaganego czasu trwania wlewu dożylnego wynoszącego około 60 minut, dlatego maksymalne tempo infuzji nie powinno przekraczać 25 mg na minutę. Czas trwania wlewu można natomiast wydłużyć. Rak żołądka i gruczolakorak połączenia przełykowo-żołądkowego: w skojarzeniu z paklitakselem zalecana dawka to 8 mg/kg, podawana przed paklitakselem we wlewie dożylnym w pierwszym i piętnastym dniu cyklu trwającego 28 dni. W monoterapii zalecana dawka to 8 mg/kg co 2 tygodnie. Rak okrężnicy i odbytnicy: 8 mg/kg co 2 tygodnie, podawane we wlewie dożylnym przed podaniem leków stosowanych w schemacie FOLFIRI. Niedrobnokomórkowy rak płuca: w skojarzeniu z erlotynibem w NDRP z mutacjami aktywującymi w genie EGFR zalecana dawka to 10 mg/kg raz na dwa tygodnie. Przed rozpoczęciem leczenia należy określić status mutacji EGFR przy użyciu potwierdzonej metody analitycznej. W skojarzeniu z docetakselem po chemioterapii opartej na pochodnych platyny zalecana dawka to 10 mg/kg, podawana przed docetakselem we wlewie dożylnym w pierwszym dniu cyklu trwającego 21 dni. Rak wątrobowokomórkowy: w monoterapii zalecana dawka to 8 mg/kg co 2 tygodnie. Pacjentów należy wybierać na podstawie stężenia AFP w surowicy wynoszącego ≥400 ng/ml przed rozpoczęciem leczenia. Czas leczenia: zaleca się kontynuację do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Premedykacja: przed wlewem zaleca się premedykację antagonistą receptora histaminowego H1 (na przykład difenhydraminą). Po wystąpieniu reakcji na wlew stopnia 1. lub 2. premedykację należy zastosować przed wszystkimi następnymi infuzjami. Przy drugiej reakcji na wlew stopnia 1. lub 2. należy podać deksametazon (lub jego odpowiednik), a przed kolejnymi infuzjami stosować dożylnego antagonistę receptora histaminowego H1 (na przykład chlorowodorek difenhydraminy), paracetamol i deksametazon. Dostosowanie dawki – reakcje na wlew: przy reakcji stopnia 1. lub 2. należy zmniejszyć o 50% tempo podawania we wlewie podczas tej i wszystkich następnych infuzji. Przy reakcji stopnia 3. lub 4. należy natychmiast i definitywnie zakończyć stosowanie. Nadciśnienie tętnicze: każdorazowo przed podaniem należy skontrolować ciśnienie krwi i zastosować odpowiednie leczenie, jeśli wskazane klinicznie. Przy ciężkim nadciśnieniu należy czasowo przerwać leczenie do czasu odpowiedniej kontroli farmakologicznej. Jeśli istotnego nadciśnienia nie można bezpiecznie kontrolować lekami przeciwnadciśnieniowymi, leczenie należy definitywnie zakończyć. Białkomocz: należy monitorować pod kątem wystąpienia lub nasilenia proteinurii; przy wyniku ≥2+ w teście paskowym zalecana 24-godzinna zbiórka moczu. Leczenie należy czasowo wstrzymać przy białku ≥2 g/24 godziny, a po zmniejszeniu poniżej 2 g/24 godziny wznowić mniejszą dawką. Przy ponownym wzroście do ≥2 g/24 godziny zaleca się dalszą redukcję dawki. Leczenie należy definitywnie zakończyć, jeśli białkomocz przekracza 3 g/24 godziny lub wystąpi zespół nerczycowy. Redukcja dawki: z dawki początkowej 8 mg/kg pierwsze zmniejszenie do 6 mg/kg, drugie do 5 mg/kg; z 10 mg/kg pierwsze zmniejszenie do 8 mg/kg, drugie do 6 mg/kg. Zabieg operacyjny/gojenie ran: przed planowym zabiegiem operacyjnym leczenie należy czasowo wstrzymać co najmniej na 4 tygodnie. W przypadku powikłań w procesie gojenia leczenie należy czasowo wstrzymać do całkowitego wygojenia rany. Trwałe zaprzestanie: leczenie należy zakończyć definitywnie w przypadku ciężkiego tętniczego incydentu zakrzepowo-zatorowego, perforacji przewodu pokarmowego, nasilonego krwawienia (stopnia 3. lub 4. wg NCI CTCAE), samoistnego wytworzenia przetoki oraz encefalopatii wątrobowej lub zespołu wątrobowo-nerkowego. Pacjenci w podeszłym wieku: nie zaleca się zmniejszania dawki. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z zaburzeniami w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim dostosowanie dawki nie jest konieczne; nie zaleca się zmniejszania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z zaburzeniami w stopniu łagodnym lub umiarkowanym dostosowanie dawki nie jest konieczne; brak danych dotyczących ciężkich zaburzeń; nie zaleca się zmniejszania dawki. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności.

Bezwzględne przeciwwskazania: - w niedrobnokomórkowym raku płuca obecność jamistej zmiany w obrębie guza - w niedrobnokomórkowym raku płuca naciekanie nowotworowe dużych naczyń krwionośnych Ostrożnie: - schorzenia predysponujące do występowania krwawień oraz jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub innych produktów zwiększających ryzyko krwawienia - rak wątrobowokomórkowy z cechami nadciśnienia wrotnego lub krwawieniem z żylaków przełyku w wywiadzie - typ histologiczny raka płaskonabłonkowego płuca ze zwiększonym ryzykiem poważnego krwawienia w obrębie płuc - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze do czasu uzyskania wystarczającej kontroli ciśnienia - czynniki ryzyka tętniaka i rozwarstwienia tętnicy, zwłaszcza nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie - ciężkie lub niegojące się rany oraz planowany zabieg operacyjny, przed którym leczenie należy wstrzymać na co najmniej 4 tygodnie - ciężka marskość wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh), marskość z encefalopatią wątrobową, istotne klinicznie wodobrzusze w przebiegu marskości lub zespół wątrobowo-nerkowy - rak wątrobowokomórkowy z uwagi na ryzyko encefalopatii wątrobowej - niewydolność serca przy skojarzeniu z chemioterapią lub erlotynibem - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 15 do 29 ml/min) - pacjenci w podeszłym wieku z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z uwagi na choroby współistniejące i tolerancję chemioterapii

Nie stwierdzono wzajemnych interakcji farmakokinetycznych z paklitakselem – ramucyrumab nie zmienia farmakokinetyki paklitakselu, a paklitaksel nie wpływa na farmakokinetykę ramucyrumabu. Jednoczesne podanie z irynotekanem nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu ani jego czynnego metabolitu SN-38. Nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę docetakselu ani erlotynibu przy jednoczesnym podaniu.

Do najcięższych powikłań należą perforacja przewodu pokarmowego, silny krwotok z przewodu pokarmowego, tętnicze incydenty zakrzepowo-zatorowe oraz zespół odwracalnej tylnej encefalopatii. Monoterapia. Najczęstsze: obrzęki obwodowe, nadciśnienie tętnicze, biegunka, ból brzucha, ból głowy, białkomocz i małopłytkowość. Bardzo często: trombocytopenia (małopłytkowość); nadciśnienie tętnicze; ból głowy; ból brzucha, biegunka; białkomocz; obrzęki obwodowe. Często: neutropenia; hipokaliemia, hiponatremia, hipoalbuminemia; encefalopatia wątrobowa; tętnicze incydenty zakrzepowo-zatorowe; krwawienie z nosa; niedrożność jelita; wysypka; reakcje na wlew. Niezbyt często: perforacja przewodu pokarmowego. Hipokaliemia obejmuje hipokaliemię i zmniejszenie stężenia potasu we krwi. Encefalopatię wątrobową odnotowano w monoterapii raka wątrobowokomórkowego; obejmuje ona encefalopatię wątrobową i śpiączkę wątrobową. Leczenie skojarzone (z chemioterapią lub erlotynibem). Najczęstsze w skojarzeniu z chemioterapią: zmęczenie/osłabienie psychofizyczne, neutropenia, biegunka, krwawienia z nosa i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; przy skojarzeniu z erlotynibem: zakażenia, biegunka, nadciśnienie tętnicze, zapalenie jamy ustnej, białkomocz, łysienie i krwawienie z nosa. Bardzo często: zakażenia; neutropenia, leukopenia, trombocytopenia (małopłytkowość), niedokrwistość; ból głowy; nadciśnienie tętnicze; krwawienie z nosa; zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka; łysienie; białkomocz; zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, obrzęki obwodowe. Często: posocznica; neutropenia z gorączką; hipoalbuminemia, hiponatremia; tętnicze incydenty zakrzepowo-zatorowe; krwotok płucny; krwotoki z przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł; erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Niezbyt często: niewydolność serca. Leukopenia obejmuje leukopenię oraz zmniejszenie liczby krwinek białych. Do krwotoków płucnych zaliczono krwioplucie, krwotok z krtani, krwiak opłucnej (stwierdzono incydent śmiertelny) oraz krwotok płucny. Zakażenia obejmowały wszystkie terminy zalecane dla kategorii „Zakażenia i zarażenia pasożytnicze” klasyfikacji układów i narządów, a najczęstsze (≥1%) zakażenia stopnia ≥3 to zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, zanokcica, zakażenie skóry oraz zakażenie dróg moczowych. Z badań klinicznych i okresu po wprowadzeniu do obrotu. Często: naczyniak; niedoczynność tarczycy; dysfonia. Rzadko: mikroangiopatia zakrzepowa; zespół odwracalnej tylnej encefalopatii. Częstość nieznana: niewydolność serca; tętniaki i rozwarstwienie tętnic. Po wprowadzeniu do obrotu niewydolność serca obserwowano głównie w skojarzeniu z paklitakselem. Dzieci i młodzież. U jednego pacjenta stwierdzono postępujące poszerzenie dystalnej płytki wzrostowej kości udowej; wpływ tego odkrycia na wzrost nie jest znany.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży; badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Ponieważ angiogeneza ma podstawowe znaczenie dla utrzymania ciąży i rozwoju płodu, jej zahamowanie może prowadzić do działań niepożądanych dotyczących ciąży, w tym płodu. Nie zalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji; dopuszczalny tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki usprawiedliwiają możliwe ryzyko w czasie ciąży. W razie zajścia w ciążę pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla utrzymania ciąży oraz o ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i w okresie do 3 miesięcy po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego; przewiduje się wydzielanie do pokarmu w niewielkich ilościach i słabe wchłanianie po podaniu doustnym. Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią, karmienie należy przerwać na czas leczenia i co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce. Płodność: brak danych u ludzi; na podstawie badań u zwierząt płodność u kobiet przypuszczalnie jest zmniejszona.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W razie wystąpienia objawów pogarszających koncentrację i wydłużających czas reakcji zaleca się powstrzymanie od kierowania pojazdami i obsługi maszyn do czasu ich ustąpienia.

Podawany wyłącznie we wlewie dożylnym; nie badano innych dróg podania. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 5,4 l. Metabolizm: metabolizmu ramucyrumabu nie badano; jako przeciwciało jest usuwany z organizmu głównie w wyniku przemian katabolicznych. Eliminacja: średni klirens wynosi 0,015 l/h, a średni okres półtrwania – 14 dni. Przy dawkowaniu raz na 2 tygodnie współczynnik akumulacji wynosi 1,5. Stan stacjonarny osiągany przed podaniem szóstej dawki. Farmakokinetyka proporcjonalna do dawki w zakresie 6–20 mg/kg. Podeszły wiek: ekspozycja nie różni się u pacjentów w wieku ≥65 lat. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono oficjalnych badań; wg danych populacyjnych ekspozycja była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (CrCl ≥60). Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono oficjalnych badań; ekspozycja u pacjentów z łagodnymi (bilirubina całkowita >1,0–1,5× GGN i dowolna wartość AST albo bilirubina ≤1,0 GGN i AST > GGN) oraz umiarkowanymi zaburzeniami (bilirubina >1,5–3,0 GGN i dowolna wartość AST) była podobna jak u osób z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >3,0 GGN i dowolna wartość AST). Inne czynniki: wiek, płeć, rasa i stężenie albumin nie wpływają na dystrybucję (wpływ <20%). Istotną współzmienną jest masa ciała, co uzasadnia dawkowanie na podstawie masy ciała.