Ranibizumab

Rekombinowany humanizowany fragment przeciwciała monoklonalnego; skierowany przeciwko ludzkiemu śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu naczyń typu A (VEGF-A). Środek antyneowaskularyzacyjny, oftalmologiczny. Mechanizm: wiąże się z dużym powinowactwem z izoformami VEGF-A (np. VEGF110, VEGF121 i VEGF165), zapobiegając w ten sposób wiązaniu VEGF-A ze swoimi receptorami VEGFR-1 i VEGFR-2. Hamuje wszystkie aktywne formy VEGF-A. Następstwa hamowania VEGF-A: wiązanie VEGF-A z receptorami prowadzi do proliferacji komórek śródbłonka i powstawania nowych naczyń, jak również do przecieku naczyniowego – czynniki uznawane za sprzyjające progresji wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem, patologicznej krótkowzroczności i CNV lub zaburzeń widzenia, spowodowanych albo cukrzycowym obrzękiem plamki albo obrzękiem plamki wtórnym do RVO u dorosłych i retinopatii u przedwcześnie urodzonych dzieci. VEGF-A jest stymulatorem angiogenezy, uznawanym za czynnik biorący udział w neowaskularyzacji i zmianach siatkówkowych związanych z AMD.

Dorośli: neowaskularna (wysiękowa) postać zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem; zaburzenia widzenia spowodowane cukrzycowym obrzękiem plamki; retinopatia cukrzycowa proliferacyjna; zaburzenia widzenia spowodowane obrzękiem plamki wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki, tj. w zakrzepie żyły środkowej siatkówki lub jej gałęzi; zaburzenia widzenia spowodowane neowaskularyzacją naczyniówkową. Wcześniaki: retinopatia wcześniaków w strefie I (stadium 1+, 2+, 3 lub 3+), w strefie II (stadium 3+) lub agresywna tylna postać ROP.

Podawany wyłącznie w postaci wstrzyknięć do ciała szklistego, przez wykwalifikowanego okulistę z doświadczeniem w iniekcjach doszklistkowych. Dorośli: zalecana dawka wynosi 0,5 mg w pojedynczym wstrzyknięciu do ciała szklistego, co odpowiada objętości 0,05 ml. Odstęp między wstrzyknięciem dwóch dawek do tego samego oka co najmniej cztery tygodnie. Schemat ogólny: leczenie rozpoczyna się od jednej iniekcji na miesiąc, do czasu uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby, tj. braku zmian w ostrości wzroku oraz innych objawów przedmiotowych choroby. W wysiękowej postaci AMD, DME, PDR i RVO początkowo mogą być potrzebne trzy lub więcej kolejnych, comiesięcznych iniekcji. Następnie odstępy w leczeniu i badaniach kontrolnych ustala lekarz, w zależności od aktywności choroby ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych. Przy braku poprawy stanu pacjenta leczenie należy przerwać. Schemat „treat-and-extend": po osiągnięciu maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby odstępy między dawkami można stopniowo wydłużać, aż do wystąpienia cech aktywności choroby lub pogorszenia widzenia. Jednorazowo odstęp wydłuża się o nie więcej niż dwa tygodnie w wysiękowym AMD, a w DME maksymalnie o jeden miesiąc. W PDR i RVO odstępy również można stopniowo wydłużać, brak jednak wystarczających danych do określenia ich długości. Przy nawrocie aktywności choroby odstępy należy odpowiednio skracać. CNV: leczenie ustalane indywidualnie, w zależności od aktywności choroby; niektórzy pacjenci mogą wymagać tylko jednej iniekcji w ciągu pierwszych 12 miesięcy, inni częstszego leczenia, a nawet comiesięcznych iniekcji. W CNV wtórnej do patologicznej krótkowzroczności (PM) wielu pacjentów może wymagać tylko jednego lub dwóch wstrzyknięć w pierwszym roku leczenia. Skojarzenie z fotokoagulacją laserową (DME, obrzęk plamki wtórny do BRVO): przy wykonaniu obu procedur tego samego dnia iniekcję należy podać co najmniej 30 minut po fotokoagulacji. Może być stosowany u pacjentów po wcześniejszej fotokoagulacji laserowej. Wcześniaki (ROP): zalecana dawka to 0,2 mg we wstrzyknięciu do ciała szklistego, co odpowiada objętości 0,02 ml. Leczenie rozpoczyna się od pojedynczego wstrzyknięcia do każdego oka i może być podane tego samego dnia do obu oczu. Do każdego oka można podać łącznie do trzech wstrzyknięć w ciągu sześciu miesięcy od rozpoczęcia leczenia, przy wystąpieniu oznak aktywności choroby. Podania więcej niż trzech wstrzyknięć do każdego oka nie badano; odstęp między dwoma dawkami do tego samego oka co najmniej cztery tygodnie. Szczególne populacje: u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie badano, jednak nie ma konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności; nie ma konieczności dostosowania dawki w zaburzeniach czynności nerek. U osób w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawki; doświadczenie u pacjentów powyżej 75 lat z DME jest ograniczone. U dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności; dla nastolatków 12–17 lat z CNV brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania: fiolka jednorazowego użytku wyłącznie do podania do ciała szklistego; objętość roztworu w fiolce (0,23 ml) jest większa niż zalecana dawka, dlatego część roztworu należy usunąć przed użyciem. U dorosłych igłę wprowadza się 3,5–4,0 mm za rąbkiem do ciała szklistego, unikając południka poziomego i kierując ją do części centralnej gałki ocznej, następnie wstrzykuje się 0,05 ml; kolejne wkłucia w różnych miejscach twardówki. U wcześniaków igłę wprowadza się 1,0–2,0 mm za rąbkiem, kierując ją w stronę nerwu wzrokowego, i wstrzykuje 0,02 ml.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne zakażenie oka lub jego okolic albo podejrzenie zakażenia - czynne ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej Ostrożnie: - duże i (lub) wysokie odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki jako czynnik ryzyka jego przedarcia u pacjentów z wysiękową postacią AMD i potencjalnie innymi postaciami CNV - przedarciowe odwarstwienie siatkówki lub otwory w plamce 3. lub 4. stopnia (leczenie należy przerwać) - ciśnienie śródgałkowe ≥30 mmHg jako kryterium wstrzymania leczenia - zwiększone ryzyko nadwrażliwości u pacjentów z DME z uwagi na większą ekspozycję układową - cukrzyca typu I jako przyczyna DME (ograniczone doświadczenie) - cukrzyca z HbA1c powyżej 108 mmol/mol (12%) - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze - udar lub przemijające napady niedokrwienne w wywiadzie u pacjentów z DME, obrzękiem plamki wtórnym do RVO oraz CNV wtórną do PM - ryzyko tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po podaniu do ciała szklistego - jednoczesne stosowanie z innymi produktami anty-VEGF (o działaniu układowym lub do oka) - reakcje alergiczne związane z obecnością polisorbatu 20

Formalnych badań interakcji nie prowadzono. W terapii cukrzycowego obrzęku plamki (DME) jednoczesne stosowanie tiazolidynodionów nie wpływało na wynik leczenia w zakresie ostrości widzenia ani grubości centralnej części siatkówki. W leczeniu skojarzonym: połączenie z terapią fotodynamiczną z werteporfiną w wysiękowej postaci AMD i w krótkowzroczności patologicznej (PM); jednoczesne stosowanie z fotokoagulacją laserową w DME i w niedrożności gałęzi żyły środkowej siatkówki (BRVO).

Większość zdarzeń niepożądanych wiąże się z procedurą wstrzyknięcia do ciała szklistego. Zaburzenia oka: bardzo często – zapalenie ciała szklistego, odłączenie ciała szklistego, krwotok w obrębie siatkówki, zaburzenia widzenia, ból oka, męty w ciele szklistym, krwotok spojówkowy, podrażnienie oka, uczucie obecności ciała obcego w oku, nasilone łzawienie, zapalenie powiek, suchość oka, przekrwienie oka, świąd oka. Często – zwyrodnienie siatkówki, zaburzenia siatkówki, odwarstwienie siatkówki, przedarcie siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki, spadek ostrości wzroku, krwotok do ciała szklistego, zaburzenia ciała szklistego, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zaćma, zaćma podtorebkowa, zmętnienie torebki tylnej soczewki, punktowate zapalenie rogówki, otarcie nabłonka rogówki, odczyn zapalny w komorze przedniej, zamazane widzenie, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w obrębie oka, zapalenie spojówek, alergiczne zapalenie spojówek, wydzielina z oka, fotopsja, światłowstręt, uczucie dyskomfortu w oku, obrzęk powieki, ból powieki, przekrwienie spojówek. Niezbyt często – ślepota, zapalenie wnętrza gałki ocznej, wysięk ropny w komorze przedniej oka, wylew krwi do przedniej komory oka, keratopatia, zrosty tęczówki, złogi w rogówce, obrzęk rogówki, fałdy rogówki, ból w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, nieprawidłowe odczucia wewnątrz oka, podrażnienie powieki. Zakażenia: bardzo często zapalenie noso-gardła; często zakażenia układu moczowego (obserwowane tylko w populacji DME). Krew i układ chłonny: często niedokrwistość. Układ immunologiczny: często nadwrażliwość. Zaburzenia psychiczne: często lęk. Układ nerwowy: bardzo często ból głowy. Układ oddechowy: często kaszel. Przewód pokarmowy: często nudności. Skóra i tkanka podskórna: często reakcje alergiczne (wysypka, pokrzywka, świąd, rumień). Układ mięśniowo-szkieletowy: bardzo często ból stawów. Badania diagnostyczne: bardzo często zwiększone ciśnienie śródgałkowe. Działania niepożądane związane z klasą: w badaniach III fazy dotyczących wysiękowej postaci AMD całkowita częstość występowania krwotoków poza okiem – zdarzenia prawdopodobnie związanego z układowym hamowaniem VEGF – była nieznacznie zwiększona u pacjentów leczonych ranibizumabem. Ponadto istnieje teoretyczne ryzyko występowania tętniczych zdarzeń zatorowo-zakrzepowych, w tym udaru i zawału mięśnia sercowego, po zastosowaniu inhibitorów VEGF w postaci wstrzyknięć doszklistkowych. U wcześniaków z retinopatią wcześniaków (ROP) działaniami niepożądanymi dotyczącymi oczu, które były zgłaszane u więcej niż jednego pacjenta, były krwotok w obrębie siatkówki i krwotok spojówkowy. Spośród działań niedotyczących oczu, zgłoszonych u więcej niż jednego pacjenta, były: zapalenie nosogardzieli, niedokrwistość, kaszel, zakażenie układu moczowego i reakcje alergiczne.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na małpach cynomolgus nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój zarodka/płodu. Choć ogólnoustrojowy wpływ ranibizumabu po podaniu do oka jest niewielki, to ze względu na mechanizm działania należy go uważać za lek potencjalnie teratogenny oraz o szkodliwym działaniu na zarodek i płód. Nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Kobiety leczone ranibizumabem, chcące zajść w ciążę, powinny odczekać co najmniej 3 miesiące od ostatniej dawki. Laktacja: ograniczone – na podstawie bardzo ograniczonych danych ranibizumab w małych stężeniach może przenikać do mleka ludzkiego. Wpływ na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią jest nieznany; jako środek ostrożności nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania. Płodność: brak danych dotyczących płodności.

Iniekcja doszklistkowa może wywołać przemijające zaburzenia widzenia, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych do czasu ustąpienia tych przemijających zaburzeń widzenia.

Po comiesięcznym podaniu do ciała szklistego w wysiękowej postaci AMD stężenia ranibizumabu w surowicy były na ogół małe, a stężenia maksymalne (Cmax) były zasadniczo mniejsze od stężeń niezbędnych dla zahamowania biologicznej aktywności VEGF o 50% (11–27 ng/ml, mierzone metodą proliferacji komórek in vitro); wartości Cmax były proporcjonalne do dawki w zakresie od 0,05 do 1,0 mg/oko. Ekspozycja układowa zależna od wskazania: w DME nie można wykluczyć nieco zwiększonej ekspozycji w porównaniu z wysiękową postacią zwyrodnienia plamki; u pacjentów z RVO stężenia w surowicy były podobne lub nieco większe niż w wysiękowej postaci AMD. Eliminacja: na podstawie farmakokinetyki populacji i eliminacji z surowicy u pacjentów z wysiękową postacią AMD leczonych dawką 0,5 mg średni okres półtrwania eliminacji z ciała szklistego wynosi około 9 dni. Przy comiesięcznym podawaniu 0,5 mg/oko przewiduje się Cmax w surowicy osiągane około 1 dnia po dawce w zakresie 0,79–2,90 ng/ml, a Cmin na ogół 0,07–0,49 ng/ml. Stężenia w surowicy są przewidywane jako około 90 000-krotnie mniejsze niż stężenia w ciele szklistym. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizie farmakokinetyki populacji chorych z wysiękową postacią AMD zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 68% (136 z 200): 46,5% łagodne [50–80 ml/min], 20% umiarkowane [30–50 ml/min], 1,5% ciężkie [<30 ml/min]. U pacjentów z RVO zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 48,2% (253 z 525): u 36,4% łagodne, u 9,5% umiarkowane i u 2,3% ciężkie. Klirens ogólnoustrojowy był nieznacznie mniejszy, jednak fakt ten nie miał znaczenia klinicznego. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież: po doszklistkowym podaniu wcześniakom z ROP w dawce 0,2 mg na każde oko stężenia w surowicy były większe niż u dorosłych z neowaskularną postacią AMD otrzymujących dawkę 0,5 mg do jednego oka. Różnice w Cmax i AUCinf były odpowiednio 16-krotnie i 12-krotnie większe, a pozorny układowy okres półtrwania wyniósł około 6 dni. Nie wykazano wyraźnego związku między układowymi stężeniami ranibizumabu a układowymi stężeniami VEGF.