Ranolazyna

Lek przeciwdławicowy z grupy „innych leków nasercowych" (kod ATC C01EB18). Mechanizm działania ranolazyny jest w dużej mierze nieznany. Działanie przeciwdławicowe może wynikać z hamowania późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Prowadzi to do obniżenia wewnątrzkomórkowej kumulacji sodu i w rezultacie zmniejszenia wewnątrzkomórkowego przeładowania wapniem. Poprzez obniżenie późnego prądu sodowego zmniejsza wewnątrzkomórkowy brak równowagi jonowej podczas niedokrwienia. Zmniejszenie komórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego i tym samym zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory. Efekty te są niezależne od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia krwi i rozszerzenia naczyń. Dodatkowo hamuje oksydację kwasów tłuszczowych, jednak nie wydaje się, aby zachodziło to w terapeutycznych stężeniach osoczowych. Wpływ na EKG: obserwowano zależne od dawki i stężenia w osoczu wydłużenie odstępu QT, obniżenie amplitudy załamka T oraz w niektórych przypadkach zazębione załamki T; wpływ na powierzchniowy elektrokardiogram wynika z hamowania szybkiego odkomórkowego prądu potasowego, który wydłuża czas trwania potencjału komorowego, oraz z hamowania późnego prądu sodowego, który skraca czas trwania potencjału komorowego.

Dorośli ze stabilną dławicą piersiową – jako terapia dodatkowa w leczeniu objawowym, gdy objawy nie są dostatecznie kontrolowane lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu (β-adrenolityki, antagoniści wapnia).

Postać: tabletki o przedłużonym uwalnianiu 375 mg, 500 mg i 750 mg. Dorośli: dawka początkowa 375 mg dwa razy na dobę. Po 2–4 tygodniach dawkę dostosowuje się do 500 mg dwa razy na dobę, a następnie, zależnie od odpowiedzi, do maksymalnej dawki 750 mg dwa razy na dobę. Modyfikacja dawki: przy działaniach niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, wymioty) może być konieczne zmniejszenie dawki do 500 mg lub 375 mg dwa razy na dobę. Jeśli objawy utrzymują się mimo zmniejszenia dawki, konieczne odstawienie. Jednoczesne inhibitory CYP3A4 i P-gp: ostrożne dobieranie dawki przy umiarkowanych inhibitorach CYP3A4 (diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorach P-gp (werapamil, cyklosporyna). Zaburzenia czynności nerek: ostrożne dobieranie dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 30–80 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: ostrożne dobieranie dawki przy łagodnych zaburzeniach. Podeszły wiek: ostrożność podczas ustalania dawki; możliwa zwiększona ekspozycja na ranolazynę wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek. Mała masa ciała (≤ 60 kg): większa częstość działań niepożądanych; ostrożność podczas ustalania dawki. Zastoinowa niewydolność krążenia: ostrożność przy zwiększaniu dawki u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią (klasa III–IV wg NYHA). Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności poniżej 18 lat; brak danych. Sposób podania: tabletki połyka się w całości, bez kruszenia, dzielenia i żucia; można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność nerek z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (m.in. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon) - jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III innych niż amiodaron (np. dofetylid, sotalol) - jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) z uwagi na spodziewaną utratę skuteczności Ostrożnie: - jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 - jednoczesne stosowanie inhibitorów P-gp - łagodne zaburzenia czynności wątroby - łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) - podeszły wiek - mała masa ciała (≤60 kg) - umiarkowana lub ciężka zastoinowa niewydolność krążenia (klasa III–IV wg NYHA) - pacjenci z wolnym metabolizmem CYP2D6 lub o nieznanym statusie CYP2D6, u których zwiększa się ryzyko działań niepożądanych - wrodzony zespół wydłużonego QT w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym, nabyte wydłużenie QT oraz jednoczesne stosowanie leków wpływających na odstęp QTc

Metabolizm głównie przez CYP3A, przy udziale CYP2D6; ranolazyna jest zarówno substratem, jak i inhibitorem P-glikoproteiny. Wpływ innych leków na ranolazynę: inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu, co może nasilać zależne od dawki działania niepożądane (np. nudności, zawroty głowy). Skojarzenie z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane – dotyczy to itrakonazolu, ketokonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, inhibitorów proteazy HIV, klarytromycyny, telitromycyny i nefazodonu. Ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę zwiększa AUC ranolazyny 3,0–3,9-krotnie. Silnym inhibitorem CYP3A4 jest również sok grejpfrutowy. Umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 wymagają ostrożnego dobierania dawki: diltiazem (180–360 mg raz na dobę) powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym; podobnie erytromycyna i flukonazol – może być wymagane zmniejszenie dawki. Inhibitory glikoproteiny P – cyklosporyna i werapamil zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil 120 mg trzy razy na dobę zwiększa stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym 2,2-krotnie. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki, z możliwością jej zmniejszenia. Induktory CYP3A4 znacząco obniżają skuteczność – ryfampicyna (600 mg raz na dobę) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia podczas podawania induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca). Inhibitory CYP2D6: ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, więc inhibitory tego enzymu mogą zwiększać jej stężenie w osoczu. Paroksetyna 20 mg raz na dobę zwiększa średnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym 1,2-krotnie – modyfikacja dawki nie jest konieczna. Przy dawce ranolazyny 500 mg dwa razy na dobę silny inhibitor CYP2D6 może zwiększyć jej AUC o około 62%. Wpływ ranolazyny na inne leki: jako umiarkowany lub silny inhibitor glikoproteiny P oraz słaby inhibitor CYP3A4 zwiększa stężenie w osoczu substratów tych układów i może nasilać dystrybucję tkankową leków transportowanych przez glikoproteinę P. Może być konieczne dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4 (symwastatyna, lowastatyna) oraz substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus). Substraty CYP2D6: ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6; w dawce 750 mg dwa razy na dobę zwiększa stężenie metoprololu 1,8-krotnie. Ekspozycja na metoprolol i inne substraty CYP2D6 (propafenon, flekainid oraz, w mniejszym stopniu, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona, co może wymagać zmniejszenia ich dawek. Substraty CYP2B6: wpływ na ten enzym nie był oceniany – zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z bupropionem, efawirenzem, cyklofosfamidem. Digoksyna: stwierdzano 1,5-krotne zwiększenie jej stężenia w osoczu, dlatego należy je kontrolować po rozpoczęciu i po zakończeniu leczenia ranolazyną. Statyny: metabolizm symwastatyny jest silnie zależny od CYP3A4; ranolazyna 1000 mg dwa razy na dobę zwiększa stężenie laktonu i kwasu symwastatyny około 2-krotnie. Rabdomioliza wiąże się ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny, a po wprowadzeniu do obrotu odnotowano jej przypadki przy jednoczesnym stosowaniu z ranolazyną. Dawkę symwastatyny należy ograniczyć do 20 mg na dobę przy każdej dawce ranolazyny. Ranolazyna 1000 mg dwa razy na dobę zwiększa Cmax i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg odpowiednio 1,4- i 1,3-krotnie oraz zmienia Cmax i AUC jej metabolitów o mniej niż 35%; należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i odpowiedni nadzór kliniczny. Podobnie należy rozważyć zmniejszenie dawki innych statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (lowastatyna). Immunosupresanty: obserwowano wzrost stężenia takrolimusu (substrat CYP3A4) – zaleca się kontrolę jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki; dotyczy to również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (cyklosporyna, syrolimus, ewerolimus). Substraty OCT2: ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) u chorych na cukrzycę typu 2 wzrastała 1,4- i 1,8-krotnie przy jednoczesnym podawaniu ranolazyny odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Podobnie mogą zmieniać się stężenia innych substratów OCT2, m.in. pindololu i wareniklina. Leki wydłużające QTc: teoretycznie skojarzenie z lekami wydłużającymi odstęp QTc może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca – dotyczy to niektórych leków przeciwhistaminowych (terfenadyna, astemizol, mizolastyna), przeciwarytmicznych (chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyny oraz trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (imipramina, doksepina, amitryptylina).

Działania niepożądane mają najczęściej nasilenie łagodne lub umiarkowane i często występują w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – niezbyt często: brak łaknienia, zmniejszenie apetytu, odwodnienie; rzadko: hiponatremia. Zaburzenia psychiczne – niezbyt często: lęk, bezsenność, stan splątania, omamy; rzadko: dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego – często: zawroty głowy, ból głowy; niezbyt często: letarg, omdlenia, niedoczulica, senność, drżenie, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje; rzadko: amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata świadomości, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia chodu, omamy węchowe; częstość nieznana: drgawki kloniczne mięśni. Zaburzenia oka – niezbyt często: niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika – niezbyt często: zawroty głowy, szumy uszne; rzadko: upośledzenie słuchu. Zaburzenia naczyniowe – niezbyt często: nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze; rzadko: obwodowe uczucie zimna, niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego – niezbyt często: duszność, kaszel, krwawienie z nosa; rzadko: uczucie ucisku w gardle. Zaburzenia żołądka i jelit – często: zaparcie, wymioty, nudności; niezbyt często: ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort w żołądku; rzadko: zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy z nadżerkami, niedoczulica jamy ustnej. Zaburzenia skóry – niezbyt często: świąd, nadmierne pocenie się; rzadko: obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – niezbyt często: ból w kończynach, skurcz mięśni, obrzęk stawów, osłabienie siły mięśniowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – niezbyt często: bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu; rzadko: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego – rzadko: zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne – często: astenia; niezbyt często: zmęczenie, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne – niezbyt często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony skorygowany odstęp QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała; rzadko: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Ponadto opisywano: kołatanie serca, szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, wymioty, obrzęk obwodowy i duszność; rzadko także bradykardię, krwiomocz, parestezje, niedociśnienie i nieostre widzenie. Efekty zależne od dawki: możliwe zależne od dawki wydłużenie odstępu QT. U osób z ciężką niewydolnością nerek ciśnienie tętnicze może się zwiększać i powinno być regularnie monitorowane. W długoterminowym badaniu MERLIN-TIMI 36 profil działań niepożądanych był generalnie podobny; zgłaszano również ostrą niewydolność nerek, która występowała z częstością mniejszą niż 1% zarówno u pacjentów, u których stosowano placebo, jak i ranolazynę. W badaniu RIVER-PCI, w którym pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (post-PCI) otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę lub placebo przez około 70 tygodni, obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych. Odnotowano zwiększoną częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę (2,2% vs 1,0% w grupie placebo). U pacjentów otrzymujących 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę częściej występował również przemijający napad niedokrwienny niż u pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 1,0% vs 0,2%); jednak częstość występowania udaru była podobna w obu grupach (1,7% u pacjentów otrzymujących ranolazynę vs 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo). Populacje szczególne: działania niepożądane występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak typy zdarzeń w tych podgrupach były podobne do zdarzeń obserwowanych w całej populacji. U osób z małą masą ciała (≤ 60 kg) typ i częstość działań niepożądanych były podobne do zgłaszanych u pacjentów z większą masą ciała (> 60 kg); jednak częstości po odjęciu placebo następujących wspólnych działań niepożądanych były wyższe u pacjentów z mniejszą masą ciała: nudności (14% w porównaniu do 2%), wymioty (6% w porównaniu do 1%) i niedociśnienie (4% w porównaniu do 2%). Wyniki laboratoryjne: niewielkie, niemające znaczenia klinicznego, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy; wyniki te nie wiązały się z toksycznością dla nerek. Badanie czynności nerek u zdrowych ochotników wykazało zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej, zgodne z zahamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe.

Dane dotyczące stosowania w ciąży ograniczone. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na zarodek; potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego. W badaniach farmakodynamicznych/toksykologicznych wykazano przenikanie do mleka u szczurów. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią; nie stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały negatywnego wpływu na płodność. Wpływ na płodność u ludzi nieznany.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę urządzeń mechanicznych. Może powodować zawroty głowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, stan splątania, nieprawidłową koordynację ruchową i omamy, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Wchłanianie: biodostępność po podaniu doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu od 35% do 50% przy dużym zróżnicowaniu międzyosobniczym; Cmax w ciągu ok. 4,5 godziny (mediana), a po dawce postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu ok. 2–5 godzin. Ekspozycja większa niż proporcjonalnie do dawki – w stanie stacjonarnym 2,5–3-krotny wzrost AUC przy zwiększeniu dawki od 500 mg do 1000 mg dwa razy na dobę. Pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania. Stan stacjonarny osiągany zwykle w ciągu 3 dni. Dystrybucja: z białkami osocza wiąże się ok. 62%, głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną, słabo z albuminami; średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 180 l. Metabolizm: szybki i znaczny; po pojedynczej dawce doustnej ranolazyna stanowi ok. 13% radioaktywności w osoczu. Główne szlaki: O-demetylacja i N-dealkilacja. Metabolizowana głównie przez CYP3A4, w mniejszym stopniu przez CYP2D6. U osób bez aktywności CYP2D6 (wolny metabolizm) AUC wyższe o 62% przy dawce 500 mg dwa razy na dobę i o 25% przy 1000 mg dwa razy na dobę. Zidentyfikowano liczne metabolity – 47 w osoczu, >100 w moczu, 25 w kale. Eliminacja: głównie w wyniku metabolizmu; w postaci niezmienionej z moczem i kałem wydala się <5% dawki. Po doustnej dawce znakowanej [14C] 73% radioaktywności odzyskiwano w moczu, 25% w kale. Klirens zależny od dawki – maleje wraz z jej zwiększaniem. Okres półtrwania po podaniu dożylnym 2–3 godziny; końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ok. 7 godzin, z eliminacją ograniczoną szybkością wchłaniania. Aktywny metabolit: wraz ze zmniejszeniem czynności nerek wzrasta AUC metabolitów; AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu 5-krotnie większe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek: AUC ranolazyny średnio 1,7–2-krotnie większe u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z prawidłową czynnością nerek, przy dużym zróżnicowaniu międzyosobniczym AUC. Przy umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny 40 ml/min) ekspozycja większa ok. 1,2-krotnie; przy ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) 1,3–1,8-krotnie większa. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ciśnienie tętnicze może wzrastać i powinno być regularnie monitorowane. Nie oceniano wpływu dializy na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetykę oceniano przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach; brak danych przy ciężkich zaburzeniach; AUC niezmienione przy łagodnych, a przy umiarkowanych zwiększone 1,8-krotnie. Wydłużenie odstępu QT było u tych pacjentów bardziej wyraźne. Ze względu na zależne od dawki wydłużenie QT ranolazyna jest przeciwwskazana m.in. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasy A–C wg Childa i Pugha). Szczególne grupy: płeć nie wpływa istotnie klinicznie na parametry farmakokinetyczne. Sam wiek bez istotnego klinicznie wpływu, ale u pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja może być zwiększona z powodu związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek. Ekspozycja ok. 1,4-krotnie większa u osób o masie ciała 40 kg w porównaniu z 70 kg. Przy zastoinowej niewydolności krążenia klasy III i IV wg NYHA stężenie w osoczu większe ok. 1,3-krotnie. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży (<18 lat).