Rasagilina

Grupa: leki przeciwparkinsonowskie, inhibitory monoaminooksydazy typu B (MAO-B); kod ATC N04BD02. Rasagilina jest silnym, nieodwracalnym, selektywnym inhibitorem MAO-B, co może powodować zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia dopaminy w prążkowiu. MAO-B jest enzymem uczestniczącym w metabolicznym rozkładzie dopaminy w mózgu. Zwiększone stężenie dopaminy, a następnie zwiększona aktywność dopaminergiczna prawdopodobnie mają udział w korzystnym działaniu obserwowanym w modelach dysfunkcji motorycznych neuronów dopaminergicznych. Nasila działanie lewodopy. 1-aminoindan – aktywny, główny metabolit – nie jest inhibitorem MAO-B.

Idiopatyczna choroba Parkinsona u dorosłych – w monoterapii (bez lewodopy) lub jako leczenie wspomagające (z lewodopą) u pacjentów z wahaniami skuteczności lewodopy wskutek efektu wyczerpania dawki.

Droga podania: doustnie, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Dorośli: 1 mg raz na dobę, w monoterapii lub w skojarzeniu z lewodopą. Podeszły wiek: bez potrzeby zmiany dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby: przeciwwskazana w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby; unikać przy umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby; ostrożnie rozpoczynać leczenie przy łagodnym zaburzeniu czynności wątroby; w razie progresji łagodnego zaburzenia do postaci umiarkowanej – odstawić. Zaburzenia czynności nerek: bez potrzeby stosowania specjalnych środków ostrożności. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność nieokreślone; stosowanie u dzieci i młodzieży w chorobie Parkinsona niewłaściwe.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - jednoczesne leczenie innymi inhibitorami MAO (w tym w produktach OTC i roślinnych, np. zielem dziurawca), z zachowaniem co najmniej 14-dniowego odstępu po odstawieniu rasagiliny - jednoczesne stosowanie z petydyną, z zachowaniem co najmniej 14-dniowego odstępu po odstawieniu rasagiliny Ostrożnie: - łagodne zaburzenia czynności wątroby (ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia) - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (unikać; przerwać leczenie w razie progresji z postaci łagodnej) - jednoczesne stosowanie z fluoksetyną lub fluwoksaminą (unikać; co najmniej pięć tygodni po odstawieniu fluoksetyny przed rozpoczęciem rasagiliny oraz co najmniej 14 dni po odstawieniu rasagiliny przed fluoksetyną lub fluwoksaminą) - niezalecane skojarzenie z dekstrometorfanem lub sympatykomimetykami (efedryna, pseudoefedryna) - skojarzenie z lewodopą (nasilenie działań niepożądanych lewodopy i zaostrzenie wcześniejszej dyskinezy) - chorzy na chorobę Parkinsona ze względu na podatność na niedociśnienie - skłonność do nadmiernej senności dziennej i epizodów nagłego zasypiania, zwłaszcza z innymi lekami dopaminergicznymi (zakaz prowadzenia pojazdów po ich wystąpieniu) - ryzyko zaburzeń kontroli impulsów (konieczny regularny monitoring) - możliwe zwiększone ryzyko czerniaka (kontrola zmian skórnych)

Inhibitory MAO: przeciwwskazane łączenie z innymi inhibitorami MAO (w tym z produktami wydawanymi bez recepty oraz preparatami roślinnymi, np. zielem dziurawca) ze względu na ryzyko niewybiórczego hamowania MAO i przełomu nadciśnieniowego. Petydyna: notowano ciężkie działania niepożądane przy jednoczesnym stosowaniu petydyny z inhibitorami MAO, w tym z innym selektywnym inhibitorem MAO-B; skojarzenie z rasagiliną jest przeciwwskazane. Sympatykomimetyki: opisano interakcje inhibitorów MAO z lekami o działaniu sympatykomimetycznym, dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania z sympatykomimetykami zawartymi w donosowych i doustnych lekach obkurczających błonę śluzową oraz w preparatach przeciw przeziębieniu z efedryną lub pseudoefedryną. Dekstrometorfan: zgłaszano interakcje dekstrometorfanu z nieselektywnymi inhibitorami MAO, dlatego jednoczesne stosowanie z rasagiliną nie jest zalecane. Leki przeciwdepresyjne: należy unikać jednoczesnego stosowania z fluoksetyną lub fluwoksaminą. ciężkie działania niepożądane opisywano przy łączeniu SSRI, SNRI oraz trój- i czteropierścieniowych leków przeciwdepresyjnych z inhibitorami MAO, dlatego przy ich podawaniu należy zachować ostrożność. Inhibitory CYP1A2: skojarzenie z cyprofloksacyną (inhibitorem CYP1A2) zwiększało AUC rasagiliny o 83%. silne inhibitory CYP1A2 mogą zmieniać stężenie rasagiliny w osoczu i wymagają ostrożności. W USA informacja produktowa zaleca zmniejszenie dawki rasagiliny do 0,5 mg na dobę przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP1A2. Induktory CYP1A2: u osób palących papierosy istnieje ryzyko obniżenia stężenia rasagiliny w osoczu wskutek indukcji CYP1A2. Teofilina: jednoczesne stosowanie z teofiliną (substratem CYP1A2) nie wpływało na farmakokinetykę żadnego z leków. Lewodopa: u pacjentów z chorobą Parkinsona otrzymujących rasagilinę wspomagająco do przewlekłej terapii lewodopą nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu lewodopy na klirens rasagiliny. Entakapon: zwiększa o 28% klirens rasagiliny podanej doustnie. Inne izoenzymy CYP: rasagilina w stężeniach terapeutycznych nie hamowała aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP4A, wobec czego istotne klinicznie oddziaływanie na substraty tych enzymów jest mało prawdopodobne. Tyramina: na podstawie badań prowokacyjnych z tyraminą i monitorowania ciśnienia po posiłkach bez ograniczeń dietetycznych rasagilinę można bezpiecznie stosować bez ograniczania zawartości tyraminy w diecie.

Profil zależy od schematu leczenia. W monoterapii najczęściej: bóle głowy, depresja, zawroty głowy, grypa (nieżyt nosa); przy leczeniu wspomagającym lewodopy: dyskinezy, niedociśnienie ortostatyczne, upadek, ból brzucha, nudności i wymioty, suchość w jamie ustnej; w obu schematach – bóle mięśniowo-szkieletowe (ból pleców i szyi) oraz bóle stawów. Monoterapia. Często: grypa; rak skóry; leukopenia; alergia; depresja i omamy; ból głowy; zapalenie spojówek; zawroty głowy; dławica piersiowa; nieżyt nosa; wzdęcia; zapalenie skóry; bóle mięśniowo-szkieletowe, ból szyi, zapalenie stawów; nagłe parcie na mocz; gorączka i złe samopoczucie. Niezbyt często: zmniejszenie łaknienia; udar naczyniowy mózgu; zawał mięśnia sercowego; wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa. Częstość nieznana: zaburzenia kontroli impulsów; zespół serotoninowy oraz nadmierna senność w ciągu dnia i epizody nagłego zasypiania; nadciśnienie. Leczenie wspomagające lewodopy. Bardzo często: dyskinezy. Często: zmniejszenie łaknienia; omamy i nietypowe sny; dystonia, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia równowagi; niedociśnienie ortostatyczne; ból brzucha, zaparcia, nudności i wymioty, suchość w jamie ustnej; wysypka; bóle stawów i ból szyi; zmniejszenie masy ciała; upadek. Niezbyt często: czerniak skóry; splątanie; udar naczyniowy mózgu; dławica piersiowa. Częstość nieznana: zaburzenia kontroli impulsów; zespół serotoninowy oraz nadmierna senność w ciągu dnia i epizody nagłego zasypiania; nadciśnienie. Niedociśnienie ortostatyczne. Wg danych z badań klinicznych występuje najczęściej podczas pierwszych dwóch miesięcy leczenia i zwykle ustępuje z czasem. Nadciśnienie. W zalecanej dawce 1 mg/dobę rasagilina selektywnie hamuje MAO-B i nie wiąże się z podwyższoną wrażliwością na tyraminę. W badaniach kontrolowanych placebo (monoterapia i leczenie wspomagające) nie odnotowano żadnego przypadku ciężkiego nadciśnienia; po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano jednak podwyższone ciśnienie krwi, w tym rzadkie ciężkie przełomy nadciśnieniowe po spożyciu nieznanej ilości żywności o dużej zawartości tyraminy. Odnotowano też pojedynczy przypadek podwyższonego ciśnienia krwi przy jednoczesnym stosowaniu chlorowodorku tetrahydrozoliny (okulistyczny lek zwężający naczynia). Zaburzenia kontroli impulsów. W monoterapii odnotowano jeden przypadek hiperseksualności; po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano m.in.: natręctwa, kompulsywne zakupy, patologiczne skubanie skóry, zespół dysregulacji dopaminowej, impulsywne zachowania, kleptomanię, obsesyjne myśli, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, stereotypie, hazard i uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, zaburzenia psychoseksualne oraz niewłaściwe zachowania seksualne. Połowę przypadków oceniono jako ciężkie. Nadmierna senność i epizody nagłego zasypiania. U pacjentów leczonych rasagiliną i innymi lekami dopaminergicznymi zgłaszano zasypianie podczas codziennych czynności; część chorych twierdziła, że nie wystąpiły oznaki ostrzegawcze i byli przekonani, że przed epizodem byli w pełni przytomni. Niektóre z tych zdarzeń zgłaszano po ponad roku od rozpoczęcia leczenia. Zespół serotoninowy. Po wprowadzeniu do obrotu, przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwdepresyjnych, meperydyny, tramadolu, metadonu lub propoksyfenu, odnotowano przypadki zagrażającego życiu zespołu serotoninowego z pobudzeniem, splątaniem, sztywnością, gorączką i drgawkami klonicznymi mięśni. Czerniak złośliwy. Częstość czerniaka skóry w badaniach kontrolowanych placebo wynosiła 2/380 (0,5%) w grupie 1 mg rasagiliny jako leczenie wspomagające lewodopy wobec 1/338 (0,3%) w grupie placebo; po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano dalsze przypadki, we wszystkich określone jako ciężkie. Rzadko notowane. Rzadko incydenty naczyniowo-mózgowe i zawał mięśnia sercowego; ponadto niedociśnienie ortostatyczne i omamy.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Dla bezpieczeństwa zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – dane niekliniczne wskazują, że hamuje wydzielanie prolaktyny i może wobec tego hamować laktację. Nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego; należy zachować ostrożność podczas karmienia piersią. Płodność: brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; dane niekliniczne wskazują, że nie wpływa na płodność.

U pacjentów z sennością lub epizodami nagłego zasypiania rasagilina może istotnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Do czasu ustalenia indywidualnej reakcji na lek zaleca się zachowanie ostrożności przy obsługiwaniu niebezpiecznych maszyn, w tym pojazdów mechanicznych, dopóki nie upewnią się, że nie powoduje działań niepożądanych. W razie senności i (lub) epizodów nagłego zasypiania nie należy prowadzić pojazdów ani wykonywać czynności, przy których zmniejszona uwaga może narazić na ryzyko ciężkiego urazu lub śmierci (np. obsługiwanie maszyn), dopóki nie ustali się, w jaki sposób rasagilina i inne leki dopaminergiczne wpływają na sprawność umysłową i (lub) motoryczną. W przypadku pojawienia się w dowolnym momencie leczenia zwiększonej senności lub nowego epizodu nagłego zaśnięcia podczas codziennych czynności (np. oglądania telewizji, jazdy samochodem jako pasażer) nie należy prowadzić pojazdów ani podejmować potencjalnie niebezpiecznych aktywności. Osoby, u których senność i (lub) epizod nagłego, niespodziewanego zaśnięcia wystąpiły już przed rozpoczęciem leczenia, nie powinny w jego trakcie prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani pracować na wysokościach. Ostrzega się o możliwości działania addycyjnego z lekami uspokajającymi, alkoholem oraz innymi lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (np. benzodiazepiny, leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne) stosowanymi w skojarzeniu, a także w razie jednoczesnego przyjmowania leków zwiększających stężenie rasagiliny w osoczu (np. cyprofloksacyna).

Wchłanianie i biodostępność: szybkie wchłanianie z przewodu pokarmowego, maksymalne stężenie w osoczu osiągane po około 0,5 godziny; bezwzględna dostępność biologiczna pojedynczej dawki wynosi około 36%. Pokarm o dużej zawartości tłuszczu: nie wpływa na Tmax, natomiast Cmax i AUC zmniejszają się odpowiednio o 60% i 20%; ponieważ AUC nie zmienia się znacząco, można podawać niezależnie od posiłków. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym wynosi 243 l; wiązanie z białkami osocza około 60–70%. Metabolizm: niemal całkowita biotransformacja w wątrobie przed wydaleniem. Przebiega dwoma głównymi szlakami – N-dealkilacji i (lub) hydroksylacji, z powstaniem 1-aminoindanu, 3-hydroksy-N-propargylo-1-aminoindanu i 3-hydroksy-1-aminoindanu; obydwa szlaki zależą od cytochromu P450, przy czym CYP1A2 jest głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmie. 1-aminoindan jest głównym metabolitem uznawanym za czynny, choć nie jest inhibitorem monoaminooksydazy B. Sprzęganie rasagiliny i jej metabolitów do glukuronidów stanowi główną drogę eliminacji. Rasagilina nie jest ani inhibitorem, ani induktorem głównych enzymów CYP450. Eliminacja: głównie z moczem (62,6%), w mniejszym stopniu z kałem (21,8%), z całkowitym odzyskiem 84,4% dawki w ciągu 38 dni; mniej niż 1% wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Farmakokinetyka liniowa w zakresie 0,5–2 mg u pacjentów z chorobą Parkinsona; okres półtrwania w fazie końcowej 0,6–2 godzin. Palenie tytoniu: indukuje wątrobowe enzymy metaboliczne i może zmniejszać stężenie rasagiliny w osoczu. Zaburzenia czynności nerek: u osób z łagodnymi (CLkr 50–80 ml/min) i umiarkowanymi (CLkr 30–49 ml/min) zaburzeniami czynności nerek farmakokinetyka była podobna jak u zdrowych. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby AUC i Cmax większe odpowiednio o 80% i 38%; w umiarkowanych – większe odpowiednio o 568% i 83%. Nie należy stosować w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby; należy unikać stosowania także w umiarkowanych; w łagodnych – ostrożnie, a leczenie przerwać w razie progresji do postaci umiarkowanej. Wiek podeszły: u osób >65 lat wiek ma niewielki wpływ na farmakokinetykę.