Rasburykaza

Lek osłaniający stosowany w chemioterapii przeciwnowotworowej. Rekombinowana postać enzymu oksydazy moczanowej (urate oxidase). Silna substancja urykolityczna, katalizująca enzymatyczne utlenianie kwasu moczowego do alantoiny – związku rozpuszczalnego w wodzie, łatwo wydalanego przez nerki z moczem. Kontekst patofizjologiczny: u ludzi kwas moczowy jest końcowym produktem katabolizmu puryn; nagły wzrost jego stężenia w surowicy wskutek rozpadu dużej liczby komórek nowotworowych podczas cytoredukcyjnej chemioterapii może prowadzić do zaburzenia czynności nerek i niewydolności nerek, wynikającej z wytrącania kryształków kwasu moczowego w kanalikach nerkowych. Konsekwencja mechanizmu: enzymatyczne utlenianie kwasu moczowego prowadzi do powstania stechiometrycznej ilości nadtlenku wodoru. Nadmiar nadtlenku wodoru ponad poziom prawidłowy może być eliminowany przez endogenne antyoksydanty, dlatego zwiększone ryzyko hemolizy dotyczy tylko pacjentów z niedoborem G6PD oraz pacjentów z wrodzoną niedokrwistością.

Leczenie oraz zapobieganie ostrej hiperurykemii, w celu zapobiegania ostrej niewydolności nerek, u dorosłych, dzieci i młodzieży (w wieku od 0 do 17 lat) z nowotworem złośliwym układu krwiotwórczego z dużą całkowitą masą nowotworu i z ryzykiem szybkiego rozpadu lub zmniejszenia masy nowotworu po rozpoczęciu chemioterapii.

Droga podania: dożylnie, raz na dobę w 30-minutowym wlewie dożylnym w 50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Dawka: 0,20 mg/kg mc./dobę. Czas leczenia: do 7 dni; dokładny czas ustalany na podstawie kontrolowanych stężeń kwasu moczowego w osoczu krwi i oceny klinicznej. Stosowanie ograniczone czasowo: tylko bezpośrednio przed i na początku chemioterapii, ponieważ brak wystarczających danych pozwalających na zalecanie wielokrotnych kursów leczenia. Dzieci i młodzież: dostosowanie dawki nie jest konieczne – 0,20 mg/kg mc./dobę. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zasady podawania: nie wymaga zmian w doborze czasu ani schematu rozpoczęcia chemioterapii cytoredukcyjnej. Wlew przez inny dostęp do żyły niż założony do infuzji chemioterapeutyków, aby zapobiec możliwym niezgodnościom; gdy oddzielny dostęp żylny jest niemożliwy, istniejący dostęp przepłukać roztworem soli między infuzją chemioterapeutyków a infuzją rasburykazy. Nadzór: podawanie pod kontrolą lekarza przeszkolonego w zakresie chemioterapii nowotworów złośliwych układu krwiotwórczego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) - inne zaburzenia metaboliczne komórek predysponujące do niedokrwistości hemolitycznej Ostrożnie: - ryzyko reakcji alergicznych, w tym anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego mogącego prowadzić do zgonu – konieczne ścisłe monitorowanie - atopia lub reakcje alergiczne w wywiadzie - ryzyko methemoglobinemii wymagające natychmiastowego i trwałego odstawienia - ryzyko hemolizy wymagające natychmiastowego i trwałego odstawienia - brak zalecanego wielokrotnego stosowania kolejnych kursów leczenia - brak bezpośredniego działania na hiperfosfatemię, hiperkaliemię i hipokalcemię towarzyszące rozpadowi guza – konieczne ścisłe monitorowanie - hiperurykemia w przebiegu zaburzeń mieloproliferacyjnych (brak badań)

Będąc enzymem, prawdopodobnie nie wchodzi w interakcje z innymi lekami.

Najczęstsze: nudności, wymioty, ból głowy, gorączka, biegunka – biegunka, wymioty, nudności i gorączka bardzo często, ból głowy bardzo często. Zaburzenia krwi: niezbyt często hemoliza, niedokrwistość hemolityczna i methemoglobinemia; podczas enzymatycznego rozkładu kwasu moczowego do alantoiny powstaje nadtlenek wodoru, mogący wywołać niedokrwistość hemolityczną lub methemoglobinemię, zwłaszcza w populacjach ryzyka, takich jak pacjenci z niedoborem G6PD. Reakcje nadwrażliwości: często alergia i reakcje alergiczne (wysypki, pokrzywka); niezbyt często ciężkie reakcje nadwrażliwości; rzadko reakcja anafilaktyczna; częstość nieznana – wstrząs anafilaktyczny (mogący zakończyć się zgonem). Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często drgawki; częstość nieznana – mimowolne skurcze mięśni. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często skurcz oskrzeli; rzadko zapalenie błony śluzowej nosa.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; wyników badań na zwierzętach nie można interpretować z powodu obecności endogennej oksydazy moczanowej w standardowych modelach zwierzęcych. Nie można wykluczyć działania teratogennego, dlatego stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko w przypadku bezwzględnej konieczności. Nie powinno się stosować u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy rasburykaza przenika do mleka kobiecego. Ze względu na białkową budowę cząsteczki spodziewana dawka pobrana przez dziecko jest bardzo mała. W trakcie leczenia należy rozważyć korzyści z karmienia piersią wobec potencjalnego ryzyka dla dziecka. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Rekombinowana postać oksydazy moczanowej (uratu); enzym utleniający kwas moczowy do alantoiny. Wchłanianie: po infuzji dawki 0,20 mg/kg mc./dobę stan stacjonarny w surowicy osiągany w 2.-3. dobie z minimalną kumulacją. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji 110-127 ml/kg mc. u dzieci i młodzieży oraz 75,8-138 ml/kg mc. u dorosłych, porównywalna z fizjologiczną objętością naczyniową. Metabolizm: jako białko przypuszczalnie nie wiąże się z białkami; rozkład metaboliczny prawdopodobnie na drodze hydrolizy peptydów, jak innych białek; mało prawdopodobne, aby wchodziła w interakcje z innymi lekami. Eliminacja: klirens ok. 3,5 ml/godz./kg mc. Okres półtrwania podobny u dzieci, młodzieży i dorosłych, w zakresie 15,7-22,5 h. U dzieci i młodzieży klirens większy o ok. 35% niż u dorosłych, co daje mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową. Wydalanie z moczem uważane za drugorzędną drogę usuwania. Czynność nerek i wątroby: u dorosłych (≥ 18 lat) wiek, płeć, aktywność enzymów wątrobowych i klirens kreatyniny nie wpływają na farmakokinetykę. Ze względu na metabolizm na drodze hydrolizy peptydów przypuszcza się, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę. Rasa: po dawce 0,15 lub 0,20 mg/kg mc. średni geometryczny klirens znormalizowany względem masy ciała o ok. 40% mniejszy u osób rasy japońskiej niż kaukaskiej.