Rawulizumab

Lek immunosupresyjny, inhibitor układu dopełniacza; przeciwciało monoklonalne IgG 2/4K wiążące się swoiście z białkiem C5 dopełniacza. Hamuje rozkład C5 na składniki C5a (prozapalna anafilatoksyna) oraz C5b (podjednostka inicjująca powstanie kompleksu atakującego błonę, MAC/C5b-9), zapobiegając wytwarzaniu C5b-9. Nie wpływa na wcześniejsze etapy aktywacji dopełniacza, mające zasadnicze znaczenie dla opsonizacji drobnoustrojów i usuwania kompleksów immunologicznych. Wywołuje natychmiastowe, całkowite i utrzymujące się zahamowanie wolnej postaci białka C5 w surowicy.

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH): u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała 10 kg lub większej z hemolizą i jednym lub kilkoma objawami klinicznymi wskazującymi na dużą aktywność choroby; a także u pacjentów klinicznie stabilnych po otrzymywaniu leczenia ekulizumabem przez co najmniej 6 ostatnich miesięcy. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS): u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 10 kg, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami układu dopełniacza lub u których stosowano ekulizumab przez co najmniej 3 miesiące i wykazano odpowiedź na ekulizumab. Uogólniona miastenia (gMG): jako terapia dodatkowa do standardowego leczenia dorosłych pacjentów, u których występują przeciwciała przeciw receptorowi acetylocholiny (anty-AChR). Choroba ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD): u pacjentów dorosłych z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciw akwaporynie 4 (AQP4).

Podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego, pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami nerek, zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi lub zaburzeniami neurozapalnymi. Rawulizumab musi być podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego, pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami hematologicznymi, zaburzeniami nerek, zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi lub zaburzeniami neurozapalnymi. Schemat ogólny: dawka nasycająca drogą infuzji dożylnej, a następnie podawanie tą samą drogą dawek podtrzymujących. Dawki dobierane w oparciu o masę ciała pacjenta. Dorośli (PNH, aHUS, gMG, NMOSD): u dorosłych (w wieku ≥18 lat) dawki podtrzymujące co 8 tygodni, rozpoczynając po 2 tygodniach od podania dawki nasycającej. Dawkowanie wg masy ciała (≥40 kg): dawka nasycająca 2400 mg oraz dawki podtrzymujące co 8 tygodni; pierwszą dawkę podtrzymującą podaje się 2 tygodnie po dawce nasycającej. Rozpoczynanie leczenia: u pacjentów obecnie nieleczonych rawulizumabem ani ekulizumabem – dawka nasycająca na początku leczenia, pierwsza dawka podtrzymująca 2 tygodnie po dawce nasycającej; u pacjentów obecnie leczonych ekulizumabem – dawka nasycająca w porze przyjęcia następnej zaplanowanej dawki ekulizumabu, pierwsza dawka podtrzymująca 2 tygodnie po dawce nasycającej. Dzieci i młodzież (PNH lub aHUS): o masie ciała ≥40 kg – dawkowanie zgodne z zaleceniami dla osób dorosłych. U dzieci i młodzieży o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg – dawki i odstępy między dawkami zależne od masy ciała. Dawki uzupełniające: konieczne po zabiegach wymiany osocza (PE), plazmaferezy (PP) lub podaniu dożylnych immunoglobulin (IVIg); dawkę uzupełniającą podaje się w ciągu 4 godzin po każdym zabiegu PE lub PP oraz w ciągu 4 godzin po zakończeniu cyklu IVIg. Tolerancja odstępów: dopuszczalne sporadyczne odstępstwa ±7 dni względem zaplanowanego dnia infuzji (z wyjątkiem pierwszej dawki podtrzymującej), lecz kolejna dawka powinna zostać podana zgodnie z pierwotnym schematem. Szczególne grupy: osoby w wieku 65 lat i powyżej – bez dostosowania dawki w PNH, aHUS, gMG lub NMOSD. Zaburzenia czynności nerek – bez dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby – dane farmakokinetyczne sugerują brak konieczności dostosowywania dawki. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży z PNH lub aHUS o masie ciała poniżej 10 kg. Sposób podania: wyłącznie do infuzji dożylnej; podawany przez filtr o średnicy porów 0,2 µm; nie podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Koncentrat wymaga rozcieńczenia do końcowego stężenia 50 mg/ml, a następnie podania drogą infuzji dożylnej za pomocą pompy strzykawkowej lub pompy infuzyjnej. Minimalny czas infuzji od 0,17 do 1,3 godziny (10–75 minut) w zależności od masy ciała. Po podaniu całą linię przepłukać 0,9% roztworem chlorku sodu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nieuleczone zakażenie Neisseria meningitidis w chwili rozpoczynania leczenia - brak aktualnego szczepienia przeciwko Neisseria meningitidis, o ile nie stosuje się profilaktycznej antybiotykoterapii przez 2 tygodnie po szczepieniu Ostrożnie: - zwiększona podatność na zakażenie i posocznicę meningokokową (wywołane przez Neisseria meningitidis) wskutek mechanizmu działania - czynne zakażenia układowe oraz większa podatność na zakażenia gatunkami z rodzaju Neisseria i bakteriami otoczkowymi - ciężkie zakażenia gatunkami z rodzaju Neisseria innymi niż meningokoki, w tym rozsiane zakażenie gonokokowe - ryzyko ogólnoustrojowych reakcji związanych z infuzją oraz reakcji alergicznych lub nadwrażliwości, w tym anafilaksji - u pacjentów z chorobami wyzwalanymi przez dopełniacz szczepienie może dodatkowo aktywować dopełniacz i nasilić objawy choroby podstawowej - przerwanie leczenia u pacjentów z PNH z ryzykiem ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej, wymagające monitorowania przez co najmniej 16 tygodni - przerwanie leczenia u pacjentów z aHUS z ryzykiem nawrotu TMA i pogorszenia czynności nerek - przerwanie leczenia u pacjentów z gMG jako chorobą przewlekłą z ryzykiem nawrotu objawów - przerwanie leczenia u pacjentów z NMOSD jako chorobą przewlekłą z ryzykiem nawrotu

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. Ze względu na potencjalne hamowanie przez rawulizumab cytotoksyczności zależnej od dopełniacza, może dochodzić do osłabienia oczekiwanego działania farmakodynamicznego rytuksymabu. Przewlekłe stosowanie dożylnych immunoglobulin (IVIg) może zaburzać zależny od noworodkowego receptora Fc (FcRn) endosomalny recykling przeciwciał monoklonalnych, w tym rawulizumabu, co prowadzi do obniżenia jego stężenia w surowicy.

Najcięższe: zakażenie meningokokowe (0,7%) – w tym posocznica meningokokowa, meningokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i meningokokowe zapalenie mózgu – oraz rozsiane zakażenie gonokokowe (0,2%), obejmujące rozsiane zakażenie rzeżączkowe i zakażenie rzeżączkowe. Bardzo często: ból głowy, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła, biegunka, gorączka, nudności, ból stawów, ból pleców, zmęczenie, ból brzucha, zawroty głowy oraz zakażenie dróg moczowych. Często: nadwrażliwość; wymioty, niestrawność; pokrzywka, świąd, wysypka; ból mięśni, kurcze mięśni; choroba grypopodobna, dreszcze, osłabienie; reakcja związana z infuzją. Częstość nieznana (dane po wprowadzeniu do obrotu): reakcja anafilaktyczna. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa w PNH podobny do obserwowanego u dorosłych; najczęściej zgłaszane działania to ból brzucha, nudności, zapalenie nosa i gardła oraz ból głowy. W aHUS: profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego u dorosłych, zbliżony w różnych podgrupach wiekowych; najczęściej zgłaszane (>20%) – gorączka, wymioty, biegunka, ból głowy, zapalenie nosa i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych i ból brzucha.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję z zastosowaniem rawulizumabu. W badaniach na myszach z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1 oceniających wpływ hamowania białka C5 dopełniacza na układ rozrodczy nie stwierdzono swoistego szkodliwego wpływu na reprodukcję związanego z badanym produktem; badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające. Jako ludzka IgG przenika przez barierę łożyska i może doprowadzić do zahamowania końcowej aktywacji dopełniacza w krążeniu płodowym. Stosowanie w ciąży można rozważyć po dokonaniu oceny ryzyka i korzyści. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 8 miesięcy po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy rawulizumab przenika do mleka ludzkiego. W nieklinicznych badaniach na myszach z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1 nie stwierdzono działań niepożądanych u potomstwa wynikających ze spożycia mleka leczonych matek; mimo to nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt. Z uwagi na możliwość ciężkich działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia oraz przez 8 miesięcy po jego zakończeniu. Płodność: nie przeprowadzono swoistych badań nieklinicznych dotyczących wpływu na płodność; w nieklinicznych badaniach na myszach z zastosowaniem zastępczej mysiej cząsteczki BB5.1 nie stwierdzono działań niepożądanych wpływających na płodność u leczonych samic ani samców.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Biodostępność po podaniu dożylnym wynosi 100%; stężenie maksymalne osiągane pod koniec infuzji lub nieco po jej zakończeniu. Terapeutyczne stężenia w stanie stacjonarnym uzyskiwane już po pierwszej dawce. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 4,77–5,74 l. Metabolizm i eliminacja: jako immunoglobulina gamma (IgG) metabolizowany tak jak endogenne IgG – degradowany do małych peptydów i aminokwasów w szlakach katabolicznych, z analogiczną eliminacją. Zbudowany wyłącznie z naturalnie występujących aminokwasów, bez znanych czynnych metabolitów. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 49,6–64,3 dnia; klirens ok. 0,05–0,08 l/dobę. Liniowość: farmakokinetyka proporcjonalna do dawki i liniowa w czasie w badanych zakresach. Masa ciała: istotna zmienna towarzysząca – większa masa ciała wiąże się z niższą ekspozycją; dawkowanie oparte na masie ciała. Szczególne grupy: nie prowadzono oficjalnych badań wpływu płci, rasy, wieku ani zaburzeń czynności wątroby lub nerek, jednak w ocenie populacyjnej nie stwierdzono wpływu tych czynników na farmakokinetykę u zdrowych ochotników i pacjentów z PNH, aHUS, gMG lub NMOSD, wobec czego dostosowanie dawki nie jest konieczne. Badano farmakokinetykę u pacjentów z aHUS o różnym stopniu zaburzeń czynności nerek, w tym dializowanych, bez różnic parametrów farmakokinetycznych, również przy białkomoczu.