Reboksetyna

Lek przeciwdepresyjny; wybiórczy, silny inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Nieznacznie hamuje wychwyt zwrotny serotoniny, bez wpływu na wychwyt dopaminy. Brak istotnego powinowactwa do receptorów adrenergicznych, histaminergicznych i cholinergicznych. Zahamowanie wychwytu noradrenaliny prowadzi do szybkiego wzrostu jej dostępności w szczelinie synaptycznej, a wtórnie do zmniejszenia liczby i desensytyzacji receptorów β i α2 oraz wzrostu reaktywności postsynaptycznych receptorów α; modyfikacja przewodnictwa noradrenergicznego to jeden z głównych mechanizmów działania leków przeciwdepresyjnych. W warunkach in vivo, po zastosowaniu dużych dawek, nie można wykluczyć czynnościowej interferencji z receptorami α.

Intensywne leczenie depresji, w tym postaci ciężkiej; leczenie podtrzymujące u pacjentów z dobrą odpowiedzią na terapię początkową.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) ze względu na efekt tyraminopodobny - wiek poniżej 18 lat Ostrożnie: - napady drgawek w wywiadzie (odstawić w razie wystąpienia drgawek) - jednoczesne stosowanie z lekami serotoninergicznymi (ryzyko zespołu serotoninowego) - choroba dwubiegunowa (ryzyko zmiany fazy w hipomanię lub manię) - ryzyko zachowań i myśli samobójczych, zwłaszcza z takim wywiadem - młodzi dorośli poniżej 25 lat - zatrzymanie moczu - rozrost gruczołu krokowego - jaskra - choroby serca w wywiadzie - zwiększone ciśnienie śródgałkowe lub ryzyko ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania - jednoczesne stosowanie z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze - współistniejące choroby układowe - długotrwałe stosowanie u osób w podeszłym wieku

Nie stosować z inhibitorami MAO ani w okresie krótszym niż 2 tyg. od ich odstawienia; jednoczesne podanie leków serotoninergicznych z IMAO wiązano z ciężkimi działaniami niepożądanymi, a nawet zgonami, dlatego inhibitory MAO należy odstawić co najmniej 2 tygodnie przed ostrożnym rozpoczęciem leczenia; dokładny odstęp zależy od konkretnego inhibitora MAO, czasu jego podawania oraz dawki. Ryzyko wynika z mechanizmu działania obu substancji (efekt tyraminopodobny). Leki serotoninergiczne: jednoczesne podanie z lekiem zwiększającym ilość wolnej serotoniny w synapsie niesie ryzyko zespołu serotoninowego. Dotyczy leków hamujących wychwyt zwrotny serotoniny (SSRI, SNRI, trójcykliczne, opioidy); hamujących katabolizm serotoniny (IMAO, tryptany, ziele dziurawca); zwiększających produkcję serotoniny (L-tryptofan); uwalniających serotoninę (opioidy, np. buprenorfina); działających bezpośrednio na receptory serotoninowe (tryptany, lit, opioidy) oraz działających innymi mechanizmami (lit, trój- i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne, opioidy). W miarę możliwości należy unikać łączenia z innymi lekami serotoninergicznymi; gdy jest to nieuniknione, stosować najmniejszą skuteczną dawkę i monitorować pacjenta. W badaniach klinicznych nie oceniono jednoczesnego stosowania z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami MAO (w tym linezolidem – odwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO – oraz błękitem metylenowym), SSRI i solami litu. Interakcje metaboliczne (CYP3A4): reboksetyna jest metabolizowana przede wszystkim przez CYP3A4 i nie jest metabolizowana przez CYP2D6. silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, nefazodon, erytromycyna, fluwoksamina) zwiększają jej stężenie w osoczu – ketokonazol podwyższał stężenia enancjomerów o około 50% – a wobec niskiego indeksu terapeutycznego hamowanie eliminacji może być istotnym problemem. Dlatego nie należy stosować jednocześnie z inhibitorami CYP3A4, takimi jak azolowe środki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna) lub fluwoksamina. Induktory CYP3A4 obniżają skuteczność: zmniejszenie stężenia w surowicy zgłaszano przy jednoczesnym podawaniu fenobarbitalu i karbamazepiny; inne induktory to m.in. fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca zwyczajnego. W stężeniach większych niż stosowane klinicznie reboksetyna hamuje CYP2D6 i CYP3A4, jednak wg badań in vivo interakcje z lekami metabolizowanymi przez te enzymy są mało prawdopodobne; nie hamuje CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2E1, więc nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez te enzymy. Układ krążenia: ostrożnie przy łączeniu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze, ponieważ obserwowano hipotonię ortostatyczną. Jednoczesne stosowanie z pochodnymi ergotaminy może prowadzić do podwyższenia ciśnienia tętniczego. Mimo braku danych klinicznych należy uwzględnić możliwość hipokaliemii przy jednoczesnym podawaniu leków moczopędnych powodujących utratę potasu. Inne: nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych z lorazepamem, choć przy jednoczesnym stosowaniu obserwowano łagodną lub umiarkowaną senność i krótkotrwałe ortostatyczne przyspieszenie czynności serca. W badaniu wielokrotnego podawania u zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji z fluoksetyną, jednak u pacjentów nie można wykluczyć odmiennej skuteczności i bezpieczeństwa takiego skojarzenia. Pokarm opóźnia wchłanianie reboksetyny, nie wpływając istotnie na jego stopień.

Bardzo często: bezsenność; zawroty głowy; zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej; nadmierne pocenie się. Często: brak, utrata lub zmniejszenie apetytu; akatyzja, zaburzenia smaku; zaburzenia akomodacji; kołatanie serca, tachykardia; rozszerzenie naczyń krwionośnych, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie tętnicze; ze strony układu moczowego – zaburzenia odczuwania potrzeby oddawania moczu, uczucie niecałkowitego opróżnienia pęcherza, zakażenia układu moczowego, bolesne oddawanie moczu, zatrzymanie moczu; ze strony układu rozrodczego – zaburzenia ejakulacji i erekcji, ból przy wytrysku, opóźnienie wytrysku, zaburzenia ze strony jąder - przede wszystkim ból jąder; dreszcze. Niezbyt często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. W badaniach krótkoterminowych u pacjentów z depresją powikłania urologiczne (uczucie niecałkowitego opróżnienia pęcherza, zaburzenia odczuwania potrzeby oddawania moczu i częstomocz) częściej były opisywane u mężczyzn (31,4%) niż u kobiet. Stosowanie było związane z przyspieszeniem pracy serca w pozycji stojącej, w porównaniu z placebo, o średnio 6 do 12 uderzeń na minutę; poza tachykardią nie obserwowano żadnych spójnych zmian w zapisach EKG. Myśli i zachowania samobójcze: obserwowano w trakcie terapii lub niedługo po zaprzestaniu jej stosowania. Objawy odstawienne: objawy związane z nagłym odstawieniem; zgłaszano ból głowy, zawroty głowy, nerwowość oraz nudności. Dane z okresu po wprowadzeniu do obrotu – często: pobudzenie, lęk; parestezje; nadciśnienie tętnicze; wymioty; bardzo często: nudności. Niezbyt często: rozszerzenie źrenic. Częstość nieznana: niedobór sodu we krwi; omamy, agresywne zachowanie; zespół serotoninowy; obwodowe oziębienie, zespół Raynauda; ból jąder; alergiczne zapalenie skóry, wysypka; drażliwość. Hiponatremia, prawdopodobnie w mechanizmie nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego, bywa wiązana ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Ponadto opisywano drgawki oraz obniżenie stężenia potasu w osoczu u osób w podeszłym wieku po długotrwałym stosowaniu.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży; ograniczone obserwacje po wprowadzeniu do obrotu nie wskazują na szkodliwy wpływ na przebieg ciąży ani na zdrowie płodu/noworodka. Przenika przez łożysko. W badaniach na zwierzętach obserwowano zaburzenia wzrostu i rozwoju noworodków oraz długotrwałe zaburzenia behawioralne u potomstwa – stosowanie w ciąży ograniczone do sytuacji, gdy korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego, a spodziewane stężenie jest bardzo niskie, jednak dostępne dane nie pozwalają wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. Stosowanie w okresie karmienia piersią można rozważyć, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla dziecka. Płodność: brak danych klinicznych; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na parametry płodności.

U zdrowych ochotników reboksetyna wykazuje niewielki wpływ na sprawność psychomotoryczną, jednak każdy lek psychoaktywny może pogarszać osąd i ogólną sprawność. Do czasu uzyskania uzasadnionej pewności co do braku wpływu na sprawność należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi niebezpiecznych maszyn.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenie (ok. 130 ng/ml po dawce 4 mg) osiągane po ok. 2 godz. Całkowita biodostępność wynosi co najmniej 60%. Dystrybucja: do wszystkich płynów ustrojowych. Wiązanie z białkami osocza 97% u osób młodych i 92% u osób w podeszłym wieku (większe powinowactwo do α1-kwaśnej glikoproteiny niż do albuminy), niezależne od stężenia. Mieszanina racemiczna, oba enancjomery czynne; brak inwersji chiralnej i wzajemnych oddziaływań farmakokinetycznych między enancjomerami. Stężenia w osoczu silniejszej izoformy SS są dwukrotnie mniejsze, a wydalanie z moczem dwukrotnie większe niż drugiego enancjomeru; bez istotnych różnic w okresach półtrwania. Metabolizm: in vitro metabolizowana głównie przez CYP3A4. Główne szlaki: dealkilacja, hydroksylacja i oksydacja z następczą koniugacją z kwasem glukuronowym lub siarczanową. Szczegółowo: 2-O-dealkilacja, hydroksylacja pierścienia etoksyfenolowego oraz oksydacja pierścienia morfolinowego. Eliminacja: radioaktywność w moczu stanowi 78% dawki, choć tylko 10% wydalane jest w postaci niezmienionej. Główną drogą wydalania jest biotransformacja, a szybkość wydalania metabolitów jest ograniczona szybkością ich powstawania. Okres półtrwania ok. 13 godz., stężenia w surowicy maleją wykładniczo. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 5 dni. Farmakokinetyka liniowa po pojedynczych doustnych dawkach zalecanych klinicznie. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: zwiększenie ekspozycji układowej oraz dwukrotne wydłużenie okresu półtrwania. W obu stanach zaleca się redukcję dawki – niższe dawki początkowe odpowiadające 2 mg dwa razy na dobę, zwiększane następnie zależnie od tolerancji. Osoby w podeszłym wieku: zbliżone lub nieco większe (do 3-krotnego) zwiększenie ekspozycji w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.