Regadenozon

Grupa: inne leki stosowane w chorobach serca; agonista o małym powinowactwie (Ki ≈ 1,3 µM) receptora adenozyny A2A, z co najmniej 10-krotnie mniejszym powinowactwem do receptora A1 (Ki > 16,5 µM) oraz bardzo małym, jeśli w ogóle występującym, powinowactwem do receptorów A2B i A3. Wykazuje właściwości zbliżone do adenozyny, lecz z większą selektywnością wobec receptora A2A. Mechanizm: pobudzenie receptora A2A rozszerza naczynia wieńcowe i zwiększa przepływ wieńcowy. Cechuje się selektywnością (≥ 215-krotną) zwiększania przewodnictwa wieńcowego (odpowiedź zależna od A2A) względem hamowania przewodzenia w węźle AV serca (odpowiedź zależna od A1). W badaniach na znieczulonych psach preferencyjnie zwiększa przepływ krwi w łożyskach tętnic wieńcowych w porównaniu z obwodowymi (kończyna przednia, mózg, płuca). Działa jako lek rozszerzający naczynia wieńcowe, zwiększając przepływ wieńcowy; stosowany do wywołania obciążenia farmakologicznego jako element obrazowania perfuzji mięśnia sercowego metodami radionuklidowymi. Działanie farmakodynamiczne: powoduje szybkie, krótkotrwałe zwiększenie przepływu wieńcowego. Średnia szczytowa prędkość przepływu wieńcowego zwiększa się do ponad dwukrotności wartości początkowej w ciągu 30 sekund i maleje do mniej niż połowy wartości maksymalnej w ciągu 10 minut. Zwiększa przepływ w prawidłowych tętnicach wieńcowych, nie powodując znaczącego wzrostu przepływu w tętnicach zwężonych, co skutkuje względnie mniejszym wychwytem produktu radiofarmaceutycznego w obszarach zaopatrywanych przez zwężone tętnice; wychwyt jest zatem większy w obszarach perfundowanych przez prawidłowe tętnice. Wpływ hemodynamiczny: u większości pacjentów dochodzi do szybkiego przyspieszenia częstości akcji serca, z największą średnią zmianą (21 uderzeń na minutę) około 1 minuty po podaniu. Częstość akcji serca powraca do wartości początkowej w ciągu 10 minut. Zmiany ciśnienia tętniczego są zmienne, z największą średnią zmianą skurczowego −3 mmHg i rozkurczowego −4 mmHg około 1 minuty po podaniu. Wpływ na układ oddechowy: receptory adenozyny A2B i A3 uczestniczą w patofizjologii skurczu oskrzeli u osób podatnych (astmatyków), a regadenozon in vitro wykazuje małe powinowactwo do tych receptorów.

Selektywny lek rozszerzający naczynia wieńcowe, stosowany u dorosłych jako środek do obciążenia farmakologicznego w obrazowaniu perfuzji mięśnia sercowego u pacjentów niezdolnych do wykonania odpowiedniej próby wysiłkowej. Ponadto jako środek do pomiaru cząstkowej rezerwy przepływu wieńcowego (FFR) pojedynczego zwężenia tętnicy wieńcowej podczas inwazyjnej angiografii wieńcowej, gdy nie przewiduje się wielokrotnych pomiarów FFR. Przeznaczony wyłącznie do diagnostyki.

Podanie dożylne; pojedyncze wstrzyknięcie 400 µg regadenozonu (5 ml) do żyły obwodowej, bez konieczności dostosowania dawki do masy ciała. Wstrzyknięcie szybkie, trwające 10 sekund, do żyły obwodowej z użyciem cewnika lub igły o rozmiarze 22 gauge lub większym. Obrazowanie perfuzji mięśnia sercowego (MPI): bezpośrednio po wstrzyknięciu podanie 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Podanie tylko raz w ciągu 24 godzin; bezpieczeństwo i tolerancja wielokrotnego stosowania w ciągu 24 godzin nie zostały zbadane. Pomiar cząstkowej rezerwy przepływu wieńcowego (FFR): bezpośrednio po wstrzyknięciu podanie 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Podanie nie więcej niż dwukrotne, w odstępie nie mniejszym niż 10 minut, w dowolnym okresie 24-godzinnym. FFR mierzy się jako najniższą wartość Pd/Pa uzyskaną podczas stanu stacjonarnego przekrwienia. Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności wątroby oraz nerek: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały określone. Uwagi okołodawkowe: należy unikać produktów zawierających metyloksantyny (np. kofeinę) oraz produktów leczniczych zawierających teofilinę przez co najmniej 12 godzin przed podaniem. W miarę możliwości dipirydamol należy wstrzymać na co najmniej dwa dni przed podaniem. Regadenozon szybko zwiększa częstość pracy serca; po wstrzyknięciu pacjent powinien pozostać w pozycji siedzącej lub leżącej i być obserwowany do powrotu EKG, częstości pracy serca i ciśnienia tętniczego do wartości sprzed podania. Aminofilinę można stosować do złagodzenia ciężkich i (lub) długo utrzymujących się działań niepożądanych, ale nie należy jej stosować wyłącznie w celu przerwania napadu drgawkowego wywołanego podaniem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia albo dysfunkcja węzła zatokowego, o ile pacjent nie ma sprawnego rozrusznika serca - niestabilna dławica piersiowa nieleczona lub oporna na leczenie - ciężkie niedociśnienie tętnicze - zdekompensowana niewydolność serca Ostrożnie: - niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego - dysfunkcja układu autonomicznego, hipowolemia, zwężenie pnia lewej tętnicy wieńcowej, stenotyczne wady zastawkowe, zapalenie lub wysięk osierdzia, zwężenie tętnicy szyjnej z niewydolnością naczyniowo-mózgową (ryzyko ciężkiego niedociśnienia) - niewyrównane nadciśnienie tętnicze (ryzyko klinicznie istotnego wzrostu ciśnienia, w tym przełomu nadciśnieniowego) - skojarzenie z wysiłkiem fizycznym, zwłaszcza przy objawach ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego (ryzyko niedociśnienia, nadciśnienia, omdlenia, zatrzymania akcji serca) - napady drgawkowe w wywiadzie lub inne czynniki ryzyka drgawek, w tym jednoczesne stosowanie leków obniżających próg drgawkowy (przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, teofiliny, tramadol, steroidy układowe, chinolony) - migotanie lub trzepotanie przedsionków w wywiadzie - choroba zwężająca oskrzela, POChP lub astma (ryzyko skurczu oskrzeli i zatrzymania oddychania) - zespół wydłużonego QT (ryzyko tachyarytmii komorowych)

Metyloksantyny (np. kofeina, teofilina) są nieswoistymi antagonistami receptora adenozyny i mogą wpływać na rozszerzające naczynia działanie regadenozonu. Należy unikać produktów zawierających metyloksantyny oraz teofilinę przez co najmniej 12 godzin przed podaniem regadenozonu. Dipirydamol – zwiększa stężenie adenozyny we krwi, przez co reakcja na regadenozon może ulec zmianie. W miarę możliwości jego przyjmowanie należy wstrzymać na co najmniej dwa dni przed podaniem regadenozonu. Leki działające na serce – β-blokery, blokery kanału wapniowego, inhibitory ACE, azotany, glikozydy nasercowe i blokery receptora angiotensyny – podawane łącznie nie wpływały na profil bezpieczeństwa ani skuteczności regadenozonu. Potencjał interakcji metabolicznych i transporterowych niewielki: brak hamowania substratów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 w mikrosomach wątroby ludzkiej, co wskazuje na małe prawdopodobieństwo zmian farmakokinetyki leków metabolizowanych przez te enzymy cytochromu P450. Brak istotnego hamowania nośników OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT1 i ENT2. Możliwy niewielki efekt hamujący na nerkowy nośnik OCT2 oraz bycie substratem transportu przez BCRP, ENT1 lub ENT2, jednak przy proponowanym okresie stosowania efekty te są mało prawdopodobne klinicznie.

Działania niepożądane obejmują u większości pacjentów łagodne, przemijające objawy, zwykle ustępujące w ciągu 30 minut od podania i niewymagające interwencji medycznej; wystąpiły one u ok. 80% pacjentów. Najgroźniejsze reakcje związane z farmakologicznym obciążeniem: niedokrwienie mięśnia sercowego (potencjalnie powiązane ze śmiertelnym zatrzymaniem akcji serca, zagrażającymi życiu arytmiami komorowymi i zawałem mięśnia sercowego), niedociśnienie tętnicze prowadzące do omdlenia i przemijających napadów niedokrwiennych, podwyższone ciśnienie krwi prowadzące do nadciśnienia i przełomów nadciśnieniowych oraz blok węzła SA/AV prowadzący do bloku AV pierwszego, drugiego lub trzeciego stopnia lub bradykardii zatokowej wymagających interwencji medycznej. Zwiększa napięcie współczulne, co powoduje przyspieszenie akcji serca i skrócenie odstępu QT; u pacjenta z zespołem wydłużonego QT stymulacja współczulna może paradoksalnie wydłużyć QT i wywołać zjawisko R na T, zwiększając ryzyko tachyarytmii komorowej. Bardzo często: duszność, ból głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej, zmiany odcinka ST elektrokardiogramu, dyskomfort żołądkowo-jelitowy i zawroty głowy. Reakcje nadwrażliwości: wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna i (lub) uczucie ucisku w gardle, mogące wystąpić natychmiast lub z opóźnieniem. Niezbyt często (zaburzenia psychiczne): lęk, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego – często: parestezje, niedoczulica, zaburzenie smaku; niezbyt często: drgawki, omdlenie, przemijający napad niedokrwienny, brak reakcji na bodźce, obniżony poziom świadomości, drżenie, senność; rzadko: udar mózgowo-naczyniowy. Zaburzenia oka (niezbyt często): niewyraźne widzenie, ból oka. Zaburzenia ucha (niezbyt często): szumy uszne. Zaburzenia serca – często: dusznica bolesna, blok przedsionkowo-komorowy, tachykardia, kołatanie serca, inne nieprawidłowości EKG, w tym wydłużenie skorygowanego odstępu QT; niezbyt często: zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, całkowity blok AV, bradykardia, trzepotanie przedsionków, pojawienie się, pogorszenie się lub nawrót migotania przedsionków. Zaburzenia naczyniowe – często: niedociśnienie tętnicze; niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, bladość, zimne kończyny. Zaburzenia oddechowe – często: zespół cieśni gardłowej, podrażnienie gardła, kaszel; niezbyt często: szybkie oddychanie, świszczący oddech; częstość nieznana: skurcz oskrzeli, zatrzymanie oddychania. Zaburzenia żołądka i jelit – często: wymioty, nudności, dyskomfort w jamie ustnej; niezbyt często: rozdęcie brzucha, biegunka, nietrzymanie kału. Zaburzenia skóry – często: nadmierna potliwość; niezbyt często: rumień. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – często: ból pleców, karku lub szczęki, ból kończyn, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy; niezbyt często: ból stawów. Zaburzenia ogólne – często: złe samopoczucie, astenia; niezbyt często: ból w miejscu wstrzyknięcia, ogólny ból ciała. Dane ilościowe z badań klinicznych: blok AV pierwszego stopnia (wydłużenie PR > 220 msek) u 3% pacjentów w ciągu 2 godzin od podania; przemijający blok AV drugiego stopnia z jednym pobudzeniem wypadającym u jednego pacjenta; po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano blok serca trzeciego stopnia i asystolię w ciągu minut od podania. Obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (> 35 mm Hg) obserwowano u 7% pacjentów, a obniżenie rozkurczowego ciśnienia (> 25 mm Hg) u 4% pacjentów w ciągu 45 minut od podania. Ryzyko ciężkiego niedociśnienia jest wyższe u pacjentów z dysfunkcją wegetatywnego układu nerwowego, hipowolemią, zwężeniem pnia głównego lewej tętnicy wieńcowej, stenotyczną wadą zastawkową serca, zapaleniem osierdzia lub wysiękiem osierdziowym lub zwężeniem tętnicy szyjnej z niewydolnością naczyniowo-mózgową. Podwyższenie ciśnienia skurczowego (≥ 50 mm Hg) obserwowano u 0,7% pacjentów, a podwyższenie ciśnienia rozkurczowego (≥ 30 mm Hg) u 0,5% pacjentów. Ból głowy uznano za ciężki u 3% osób.

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania regadenozonu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono również badań na zwierzętach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego. W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego obserwowano toksyczny wpływ na płód, bez cech teratogenności. Zagrożenie dla człowieka pozostaje nieznane. Stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie w razie wyraźnej konieczności. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy regadenozon przenika do mleka ludzkiego; nie badano też jego wydzielania z mlekiem u zwierząt. Decyzję o przerwaniu karmienia lub odstąpieniu od podania podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Po podaniu należy wstrzymać karmienie piersią przez co najmniej 10 godzin, tj. minimum 5-krotność okresu półtrwania w osoczu. Płodność: nie prowadzono badań nad wpływem na płodność.

Nieistotny lub żaden wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn po zakończeniu działania i ustąpieniu reakcji. Krótko po podaniu mogą wystąpić zawroty głowy, ból głowy i duszność. Większość działań niepożądanych ma jednak charakter łagodny i przemijający, ustępując w ciągu 30 minut od podania.

Podanie dożylne; przebieg stężenia w osoczu wielowykładniczy, najlepiej opisany modelem 3-kompartmentowym; maksymalne stężenie osiągane w ciągu 1–4 min po wstrzyknięciu, równolegle z początkiem odpowiedzi farmakodynamicznej. Faza początkowa z okresem półtrwania ok. 2–4 min. Faza pośrednia z okresem półtrwania średnio 30 min, pokrywająca się z utratą działania farmakodynamicznego. Faza końcowa z okresem półtrwania ok. 2 godz. W zakresie dawek 0,003–0,02 mg/kg (ok. 0,18–1,2 mg) klirens, końcowy okres półtrwania i objętość dystrybucji niezależne od dawki. Dystrybucja: umiarkowane wiązanie z białkami osocza (25–30%). Metabolizm: nieznany u ludzi; inkubacja z mikrosomami wątroby oraz ludzkimi hepatocytami nie dawała wykrywalnych metabolitów. Nie wydaje się metabolizowany. U zwierząt większość radioaktywności (85–96%) wydalana w postaci niezmienionej, co wskazuje, że metabolizm nie odgrywa większej roli w eliminacji. Eliminacja: nerkowa – 57% dawki wydalane w moczu w postaci niezmienionej (zakres 19–77%), średni osoczowy klirens nerkowy 450 ml/min, przewyższający przesączanie kłębuszkowe, co wskazuje na udział wydzielania kanalikowego. Czynniki wpływające: klirens maleje wraz ze spadkiem klirensu kreatyniny i rośnie wraz ze zwiększeniem masy ciała; wiek, płeć i rasa mają minimalny wpływ. Zaburzenia czynności nerek: rozmieszczenie badano u 18 osób z różnymi stopniami zaburzeń czynności nerek i u 6 zdrowych. Zaburzenia czynności wątroby: ponad 55% dawki wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a czynniki zmniejszające klirens nie wpływają na stężenie w osoczu we wczesnych fazach, gdy występują klinicznie istotne efekty farmakologiczne. W małej podgrupie pacjentów z laboratoryjnymi wykładnikami zaburzeń czynności wątroby (2,5-krotne zwiększenie aktywności aminotransferaz lub 1,5-krotne zwiększenie stężenia bilirubiny albo czasu protrombinowego) nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę; nie ma konieczności dostosowania dawki. Podeszły wiek: wiek ma mały wpływ na farmakokinetykę; dostosowanie dawki niekonieczne.