Remdesiwir

Lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnego, działający bezpośrednio na wirusy; kod ATC: J05AB16. Remdesiwir jest prolekiem nukleotydu adenozyny, metabolizowanym w komórkach gospodarza do czynnego farmakologicznie metabolitu – trójfosforanu nukleozydu. Trójfosforan remdesiwiru działa jako analog trójfosforanu adenozyny (ATP) i konkuruje z naturalnym substratem ATP o włączenie do powstających łańcuchów RNA przez polimerazę RNA zależną od RNA SARS-CoV-2, co powoduje opóźnione zakończenie łańcucha podczas replikacji wirusowego RNA. Dodatkowo trójfosforan remdesiwiru hamuje syntezę RNA wirusa po włączeniu do matrycowego RNA wirusa w wyniku odczytania przez polimerazę wirusa, co może wystąpić w obecności większego stężenia nukleotydów. W razie obecności nukleotydu remdesiwiru w matrycowym RNA wirusa upośledzone jest skuteczne włączanie naturalnego, uzupełniającego nukleotydu, co prowadzi do zahamowania syntezy RNA wirusa.

Leczenie COVID-19 u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 4 tygodni i o masie ciała co najmniej 3 kg. Dwie grupy: z zapaleniem płuc wymagającym tlenoterapii – tlen o małym lub dużym przepływie albo inny typ wentylacji nieinwazyjnej na początku leczenia; oraz nie wymagających tlenoterapii, u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie przeciwwskazań poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje związane z infuzją oraz reakcje anafilaktyczne, obserwowane podczas oraz po podaniu - ciężkie zaburzenia czynności nerek oraz schyłkowa niewydolność nerek (ESRD) – ścisłe monitorowanie działań niepożądanych ze względu na istotnie większą ekspozycję na metabolit GS-441524 - pacjenci ze zmniejszoną odpornością i przedłużonym wydalaniem wirusa – potencjalne ryzyko rozwoju oporności, ograniczone dane - niezalecane jednoczesne stosowanie z chlorochiną lub hydroksychlorochiną ze względu na działanie antagonistyczne wobec przeciwwirusowej aktywności remdesiwiru

Antagonizm w warunkach in vitro: ze względu na antagonizm obserwowany w badaniach in vitro, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z fosforanem chlorochiny ani siarczanem hydroksychlorochiny. Metabolizm i transport substancji: jest substratem esteraz osoczowych i tkankowych, enzymu metabolizującego CYP3A4 oraz transporterów OATP1B1 i P-gp; czynny metabolit GS-704277 jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. Wpływ innych leków na substancję: mimo że cyklosporyna zwiększa ekspozycję na remdesiwir (Cmax ↑49%, AUCinf ↑89%), nie jest konieczne dostosowanie dawki remdesiwiru przy równoczesnym stosowaniu z inhibitorami OATP1B1 i OATP1B3; ogólnie nie oczekuje się interakcji przy równoczesnym stosowaniu z inhibitorami OATP1B1/1B3 i (lub) P-gp. Przy równoczesnym podaniu karbamazepiny ekspozycja na remdesiwir jest nieznacznie zmniejszona (Remdesiwir: Cmax ↓13%, AUCinf ↓8%; nie jest konieczne dostosowanie dawki remdesiwiru przy równoczesnym stosowaniu z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) P-gp); nie oczekuje się interakcji przy równoczesnym stosowaniu z silnymi induktorami CYP3A4 ani silnymi inhibitorami CYP3A4. Wpływ substancji na inne leki: nie jest klinicznie istotnym inhibitorem CYP3A4, OATP1B1 ani OATP1B3. In vitro hamuje UGT1A1, MATE1, OAT3 i OCT1, jednak nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji z substratami tych enzymów lub transporterów. Nie jest klinicznie istotnym induktorem CYP3A4; in vitro indukuje CYP1A2, lecz istotne klinicznie interakcje z substratami CYP1A2 nie są spodziewane. Wobec substratu CYP3A (midazolam): nie ma konieczności dostosowywania dawki remdesiwiru przy równoczesnym stosowaniu z substratem CYP3A, gdyż nie oczekuje się hamowania przy równoczesnym stosowaniu remdesiwiru z substratem CYP3A; podobnie nie oczekuje się indukowania przy równoczesnym stosowaniu remdesiwiru z substratem CYP3A. Wobec substratu OATP1B1/OATP1B3 (pitawastatyna): nie ma konieczności dostosowywania dawki remdesiwiru przy równoczesnym stosowaniu z substratem OATP1B1/OATP1B3, ponieważ nie oczekuje się hamowania przy równoczesnym stosowaniu remdesiwiru z substratem OATP1B1/OATP1B3.

Najczęstszym działaniem niepożądanym u zdrowych ochotników jest zwiększona aktywność aminotransferaz (14%), natomiast u pacjentów z COVID-19 – nudności (4%). Bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferaz; wydłużony czas protrombinowy. Często: ból głowy; nudności; wysypka. Rzadko: nadwrażliwość; reakcja związana z infuzją. Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny; bradykardia zatokowa – zgłaszana po wprowadzeniu do obrotu, zwykle ustępuje w ciągu 4 dni po podaniu ostatniej dawki remdesiwiru bez dodatkowej interwencji. Zwiększenie aktywności aminotransferaz: u zdrowych ochotników wzrost AlAT, AspAT lub obu enzymów od 1,25 do 2,5 raza powyżej górnej granicy normy (10%) lub od 2,5 do 5 raza powyżej GGN (4%). W badaniach klinicznych u pacjentów z COVID-19 częstość zwiększonej aktywności aminotransferaz była podobna jak w grupie placebo lub standardowej opieki. Wydłużony czas protrombinowy: częstość wydłużonego czasu protrombinowego lub zwiększenia INR (w większości poniżej 2-krotności GGN) była większa niż w grupie placebo, bez różnicy w częstości epizodów krwawienia między grupami. Zaburzenia czynności nerek: u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 oraz ostrym uszkodzeniem nerek, przewlekłą chorobą nerek lub ESRD poddawanych hemodializie dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne ze znanym profilem bezpieczeństwa remdesiwiru. Dzieci i młodzież: u dzieci w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg, obserwowane działania niepożądane były zgodne z obserwowanymi u dorosłych.

Dane u ludzi ograniczone (<300 ciąż), z ekspozycją głównie w II, III lub nieznanym trymestrze; dostępne dane nie wskazują na ryzyko. Badania na zwierzętach bez bezpośredniego ani pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję przy ekspozycji na główny metabolit zbliżonej do ekspozycji terapeutycznej u ludzi. I trymestr: ze względu na bardzo ograniczone doświadczenie nie stosować, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. II i III trymestr – można rozważyć stosowanie. U kobiet w wieku rozrodczym rozważyć skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Laktacja: ograniczone – remdesiwir i główny metabolit przenikają do mleka kobiecego w bardzo małych ilościach po podaniu dożylnym. Nie przewiduje się wpływu klinicznego na niemowlę z uwagi na niewielkie przenikanie do mleka i słabą biodostępność doustną. Decyzję o karmieniu piersią podczas leczenia podejmować po indywidualnej ocenie korzyści i ryzyka. Płodność: brak danych u ludzi. U samców szczurów bez wpływu na krycie i płodność, natomiast u samic szczurów obserwowano zaburzenie płodności; znaczenie dla ludzi nieznane.

Bez wpływu lub o znaczeniu nieistotnym dla zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po podaniu dożylnym maksymalne stężenie remdesiwiru w osoczu przypada na koniec infuzji, niezależnie od dawki, po czym stężenie gwałtownie zmniejsza się z okresem półtrwania wynoszącym około 1 godziny. Maksymalne stężenia GS-441524 w osoczu obserwowano od 1,5 do 2,0 godzin po rozpoczęciu 30-minutowej infuzji. Dystrybucja: remdesiwir wiąże się w około 93% z białkami ludzkiego osocza; stopień wiązania jest niezależny od stężenia leku w zakresie od 1 do 10 μM; nie stwierdzono nasycenia wiązania remdesiwiru z białkami. Metabolizm: remdesiwir jest w znacznym stopniu metabolizowany do farmakologicznie czynnej postaci trójfosforanu analogu nukleozydu GS-443902, powstającej wewnątrzkomórkowo. Szlak aktywacji obejmuje hydrolizę przez esterazy, co prowadzi do wytworzenia metabolitu pośredniego GS-704277. Karboksyloesteraza 1 i katepsyna A odpowiadają za, odpowiednio, 80% i 10% metabolizmu remdesiwiru w wątrobie. Następnie rozszczepienie fosforoamidu i fosforylacja tworzą aktywny trójfosforan GS-443902. Defosforylacja wszystkich fosforylowanych metabolitów może prowadzić do powstania nukleozydu GS-441524, który sam w sobie nie jest skutecznie ponownie fosforylowany. Eliminacja: po pojedynczej dawce dożylnej 150 mg znakowanego [14C] remdesiwiru średni całkowity odzysk dawki wyniósł 92%, z czego około 74% i 18% odzyskano odpowiednio w moczu i kale. W moczu przeważa GS-441524 (49%), a 10% odzyskano w postaci remdesiwiru, co wskazuje, że klirens nerkowy jest głównym szlakiem eliminacji GS-441524. Mediana końcowego okresu półtrwania remdesiwiru wynosi 1 godzinę, a GS-441524 – 27 godzin. Płeć, rasa, wiek: płeć i rasa nie miały wpływu na farmakokinetykę remdesiwiru i jego metabolitów. U hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w wieku ≥ 60 lat ekspozycja na GS-441524 była nieznacznie zwiększona, jednak dostosowanie dawki remdesiwiru nie jest konieczne. Ciąża: średnie parametry ekspozycji na remdesiwir i jego metabolity były porównywalne u kobiet w ciąży oraz kobiet w wieku rozrodczym niebędących w ciąży. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycję oceniano u zdrowych uczestników z łagodnymi (eGFR 60-89 ml/min), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min), ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek lub z ESRD. Ekspozycja na metabolit GS-441524 rośnie wraz z pogłębieniem niewydolności nerek (AUCinf ok. 2-krotnie większe przy eGFR 30-59 ml/min i wielokrotnie większe w ESRD). Zaburzenia czynności wątroby: oceniano po podaniu pojedynczej dawki 100 mg u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha); ekspozycja na remdesiwir i GS-704277 była porównywalna przy zaburzeniach umiarkowanych i maksymalnie 2,4-krotnie większa przy ciężkich, czego nie uznano za klinicznie istotne. Hospitalizacja: ekspozycja na remdesiwir u hospitalizowanych pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc wywołanym przez COVID-19 mieściła się na ogół w zakresie obserwowanym u niehospitalizowanych, a stężenia metabolitów GS-704277 i GS-441524 były nieznacznie zwiększone. Interakcje in vitro: w warunkach in vitro remdesiwir hamował CYP3A4. W fizjologicznie istotnych stężeniach remdesiwir ani jego metabolity GS-441524 i GS-704277 nie hamowały CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6, a remdesiwir nie jest zależnym od czasu inhibitorem enzymów CYP450. Remdesiwir indukował CYP1A2 oraz potencjalnie CYP3A4, ale nie CYP2B6. Remdesiwir, ale nie jego metabolity, hamował UGT1A1. W metabolizmie GS-441524 i GS-704277 wykryto udział jedynie UGT1A3. Remdesiwir hamował OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 i OATP1B3, natomiast w stężeniach istotnych fizjologicznie ani remdesiwir, ani jego metabolity nie hamowały P-gp i BCRP. Interakcje in vivo: nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4 (w tym z deksametazonem), UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 oraz OATP1B3.