Remibrutynib

Selektywny lek immunosupresyjny; kod ATC L04AA60. Selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), tworzący wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscu aktywnym BTK, co prowadzi do trwałej dezaktywacji enzymu. Efekt terapeutyczny w CSU wynika z zahamowania degranulacji mastocytów i bazofilów, w tym uwalniania histaminy oraz innych mediatorów prozapalnych zależnych od patogennej IgE lub IgG skierowanych przeciwko FcεRI lub IgE. Elektrofizjologia serca: wpływ na wydłużenie odstępu QTc przewidywano w oparciu o analizę zależności stężenie–QTc; górna granica 90% przedziału ufności dla przewidywanej średniej zmiany QTcF wyniosła poniżej 10 ms przy spodziewanym Cmax po ekspozycji supraterapeutycznej. W związku z tym nie oczekuje się klinicznie istotnego wydłużenia QTcF po dawkach terapeutycznych.

Przewlekła pokrzywka spontaniczna u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie przeciwhistaminowe blokujące receptor H1.

Podanie doustne. Zalecana dawka wynosi 25 mg dwa razy na dobę – rano i wieczorem. Możliwe przyjmowanie z pokarmem lub bez. Tabletkę połyka się w całości, popijając wodą; nie dzielić, nie rozkruszać ani nie ssać. W razie pominięcia dawki: kolejną dawkę przyjmuje się wg stałego harmonogramu, bez przyjmowania dodatkowych dawek dla uzupełnienia pominiętych. Czas leczenia: okresowa ocena potrzeby kontynuacji; przy braku odpowiedzi po 24 tygodniach należy rozważyć przerwanie leczenia. Zabieg chirurgiczny: zaleca się przerwanie podawania na 3 do 7 dni przed zabiegiem i na 3 do 7 dni po nim, zależnie od rodzaju zabiegu i ryzyka krwawienia. Szczególne grupy: Podeszły wiek: bez konieczności dostosowania dawki u pacjentów ≥65 lat. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania przy zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych; nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach. Dzieci i młodzież: nie stosować u niemowląt i dzieci poniżej 6 lat ze względu na nieznany potencjalny wpływ na dojrzewanie odporności humoralnej. Bezpieczeństwo i skuteczność w wieku 6–18 lat nieokreślone – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - łagodne do umiarkowanych krwawienia skórno-śluzówkowe, w tym wybroczyny i siniaczenie - zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwzakrzepowych - konieczność przerwania leczenia przy podejrzeniu istotnego krwawienia - okres okołooperacyjny (przerwa na 3–7 dni przed zabiegiem i 3–7 dni po nim) - jednoczesne stosowanie szczepionek żywych lub żywych atenuowanych (nie zalecane) - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (należy unikać) - jednoczesne stosowanie umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A4 (należy unikać) - jednoczesne stosowanie substratów P-glikoproteiny lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym

Metabolizm zależny głównie od CYP3A4. Silne inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie remibrutinibu i należy unikać ich łącznego stosowania; z rytonawirem obserwowano 4,3-krotny wzrost AUC oraz 3,3-krotny wzrost Cmax. Odwrotnie, silne i umiarkowane induktory CYP3A4 obniżają ekspozycję (unikać skojarzenia) – karbamazepina zmniejszała AUC o 78% i Cmax o 74%. Wpływ na inne leki: przy stosowaniu z substratami P-gp i BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym zaleca się częstsze monitorowanie działań niepożądanych, zwłaszcza gdy niewielkie zmiany stężenia mogą je wywołać. Z digoksyną (substrat P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym) obserwowano 1,4-krotny wzrost AUC i 2,1-krotny wzrost Cmax digoksyny. Z rozuwastatyną (substrat BCRP bez wąskiego indeksu terapeutycznego) – 1,7-krotny wzrost AUC i 1,6-krotny wzrost Cmax. Wobec wrażliwego substratu CYP3A4 – midazolamu – dawka 100 mg dwa razy na dobę zwiększała AUC o 43% i Cmax o 27%. Nie stosować jednocześnie z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, np. cyklosporyną, takrolimusem, digoksyną, warfaryną, karbamazepiną. Antykoncepcja doustna: nie oczekuje się osłabienia skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel (substraty CYP3A4), gdyż ich ekspozycja nie ulegała zmniejszeniu. Szczepionki: brak danych dla szczepionek żywych i żywych atenuowanych – nie powinny być podawane jednocześnie. Szczepionki inaktywowane można podawać podczas leczenia, jednak dla optymalizacji odpowiedzi warto rozważyć przerwanie terapii od 1 tygodnia przed do 2 tygodni po szczepieniu. Jednoczesne leczenie wiązało się z 60% zmniejszeniem odsetka osób z odpowiedzią na szczepionkę polisacharydową PPV23 (niezależną od limfocytów T), 21% zmniejszeniem odpowiedzi IgG na neoantygen KLH oraz zmniejszeniem odpowiedzi na antygeny grypy (o 1–14% dla 3 z 4 antygenów i o 27% dla jednego). Leki przeciwzakrzepowe: brak danych o jednoczesnym stosowaniu – konieczne rozważenie ryzyka i korzyści.

Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych (14,7%), w tym zapalenie nosogardzieli i grypa. Często: zakażenia wirusem opryszczki; ból głowy; wylewy podskórne; małe punktowe wybroczyny; stłuczenie; wybroczyny; krwawienie; krwiomocz; nudności; ból brzucha; ból pleców; gorączka. Niezbyt często: plamica; krwawienie z nosa; krwawienie spojówkowe; krwawienie z dziąseł. Zdarzenia krwawienia skórno-śluzówkowego: w 24-tygodniowym, kontrolowanym placebo okresie leczenia wystąpiły u 7,8% pacjentów. Najczęściej były to zdarzenia związane z powstawaniem wylewów podskórnych: małe punktowe wybroczyny (3,8%) i stłuczenia (2,3%). W większości miały nasilenie łagodne (92,0%), rzadziej umiarkowane (8,0%). Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 25 dni, a mediana czasu trwania – 22 dni. Wszystkie ustępowały samoistnie bez dodatkowego leczenia; nie obserwowano związku z małą liczbą płytek krwi. Do zakończenia leczenia z powodu tych zdarzeń doszło u 0,5% pacjentów, a do przerwania leczenia u 1,0%.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W badaniach na zwierzętach wykazano również szkodliwy wpływ na rozwijający się płód. Niezalecany w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym aktywne seksualnie: konieczna skuteczna antykoncepcja (metody o odsetku ciąż <1%) w trakcie leczenia i przez ≥1 tydzień po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – przenikanie remibrutinibu/metabolitów do mleka kobiecego nieznane; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Karmienie piersią należy przerwać w trakcie leczenia i przez 1 tydzień po ostatniej dawce. Płodność: brak danych u ludzi; u szczurów (samce i samice) nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.