Resmetirom

Grupa: leki stosowane w chorobach dróg żółciowych i wątroby (ATC A05BA11). Częściowy agonista receptora hormonu tarczycy beta (THR-β) o działaniu ukierunkowanym na wątrobę. In vitro aktywacja THR-β osiąga 83,8% odpowiedzi maksymalnej względem trójjodotyroniny (T3), EC50 0,21 μM; wobec THR-α skuteczność 48,6% względem T3, EC50 3,74 μM – THR-β jest dominującą formą receptora w wątrobie. Pobudzenie THR-β w wątrobie poprawia czynność mitochondriów i metabolizm lipidów, nasila β-oksydację kwasów tłuszczowych, ograniczając gromadzenie lipotoksycznego tłuszczu, stan zapalny i włóknienie wątroby. Ukierunkowane na wątrobę działanie wobec THR-β ma znaczenie w leczeniu MASH, przy minimalnej aktywności pozacelowej wobec THR-α w tkankach takich jak serce i kości.

Stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z dysfunkcją metaboliczną (MASH) u dorosłych, bez marskości, z umiarkowanym lub zaawansowanym zwłóknieniem wątroby (stopień F2–F3); łącznie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi.

Podanie doustne; przyjmowany niezależnie od posiłków. Dawkowanie zależne od masy ciała. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Childa-Pugha) bez modyfikacji dawki, choć nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności w wyrównanej marskości wątroby (klasa A wg Childa-Pugha). W umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby obserwowano zwiększoną ekspozycję (Cmax i AUC); przeciwwskazany w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach (klasa B lub C wg Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji dawki w łagodnych (eGFR 60–89 ml/min), umiarkowanych (eGFR 30–59 ml/min) i ciężkich (eGFR 15–29 ml/min) zaburzeniach; wzrost ekspozycji w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach mieści się w zakresie oczekiwanej zmienności. Podeszły wiek: u pacjentów ≥65 lat bez dostosowania dawki. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - współistniejące choroby wątroby o podłożu autoimmunologicznym lub czynne wirusowe zapalenie wątroby - alkoholowa choroba wątroby - ryzyko zapalenia pęcherzyka żółciowego, obserwowanego częściej podczas leczenia niż przy placebo - podejrzenie działania hepatotoksycznego, wymagające przerwania leczenia i dalszej kontroli biochemicznej wątroby

Metabolizm zachodzi częściowo z udziałem CYP2C8. Umiarkowane inhibitory CYP2C8, takie jak klopidogrel, zwiększają ekspozycję na resmetirom (Cmax ok. 1,3-krotnie, AUC ok. 1,7-krotnie); przy jednoczesnym stosowaniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 zaleca się dostosowanie dawki. Silne inhibitory CYP2C8 (np. gemfibrozyl) – spodziewany większy wzrost ekspozycji, dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Inhibitory OATP1B1/OATP1B3 i BCRP (cyklosporyna) – bez istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki resmetiromu. Wpływ na statyny (inhibitory reduktazy HMG-CoA): symwastatyna – wzrost AUC ok. 1,7-krotny i Cmax ok. 1,4-krotny; rozuwastatyna – wzrost AUC ok. 1,4-krotny i Cmax ok. 1,8-krotny; prawastatyna – wzrost AUC ok. 1,4-krotny i Cmax ok. 1,3-krotny; atorwastatyna – wzrost AUC ok. 1,4-krotny, bez zmiany Cmax. Wymagane ograniczenie dawki dobowej: rozuwastatyna i symwastatyna do 20 mg, prawastatyna i atorwastatyna do 40 mg. Substraty CYP2C8 – resmetirom jest substratem i łagodnym inhibitorem CYP2C8. Jednoczesne podanie z pioglitazonem (umiarkowanie wrażliwy substrat CYP2C8) zwiększało AUC pioglitazonu ok. 1,5-krotnie, bez zmiany Cmax. Dostosowanie dawki nie jest konieczne, lecz zalecana jest kontrola kliniczna przy stosowaniu z niektórymi substratami CYP2C8, w przypadku których niewielki wzrost ekspozycji może prowadzić do poważnych lub zależnych od dawki działań niepożądanych. Warfaryna – wielodniowe podawanie resmetiromu wywierało minimalny wpływ na AUC i Cmax R- i S-warfaryny; dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Do najczęstszych należą biegunka, nudności i świąd. Biegunka zwykle występowała na początku leczenia, była łagodna albo umiarkowana i ustępowała średnio w ciągu 2–3 tygodni; mediana czasu do całkowitego ustąpienia biegunki wynosiła 3–4 tygodnie. Nudności występowały na początku leczenia, były łagodne albo umiarkowane i częściej występowały u kobiet. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często – biegunka, nudności; niezbyt często – ból w jamie brzusznej, zaparcia, wymioty; rzadko – obturacyjne zapalenie trzustki. Zaburzenia skóry: często – świąd; niezbyt często – wysypka; rzadko – pokrzywka. Zaburzenia układu nerwowego: niezbyt często – zawroty głowy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko – zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa; z częstością nieznaną – hepatotoksyczność. W grupach leczonych, w porównaniu z placebo, obserwowano większą częstość występowania zapalenia pęcherzyka żółciowego i obturacyjnego zapalenia trzustki (kamieni żółciowych), choć wskaźniki częstości skorygowane o ekspozycję dla tych zdarzeń wynosiły poniżej 1 na 100 pacjentolat. Wzrost aktywności enzymów wątrobowych: w ciągu pierwszych 4 tygodni po rozpoczęciu leczenia obserwowano niewielkie zwiększenie średniej aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), przy czym zwiększenie takie występowało częściej u pacjentów leczonych jednocześnie statynami. Po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia średnie zwiększenie aktywności AlAT i AspAT nie przekraczało 1,5-krotności wartości wyjściowej, a aktywności te powracały do wartości wyjściowych około 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Wpływ na tarczycę: po 12 miesiącach obserwowano spadek stężenia prohormonu, wolnej tyroksyny (FT4), przy minimalnych zmianach stężenia aktywnego hormonu trójjodotyroniny (T3) lub tyreotropiny (TSH); nie zaobserwowano żadnych objawów klinicznych świadczących o obniżeniu stężenia FT4.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego działania w odniesieniu do toksyczności reprodukcyjnej. Mimo to w celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy resmetirom lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo terapii podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego wpływu na płodność.

Nie wywiera wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: mediana Tmax ok. 4 h po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 80 mg lub 100 mg. Wysokotłuszczowy posiłek nie ma klinicznie istotnego wpływu na biodostępność resmetiromu po podaniu doustnym. Jednoczesne podawanie z pokarmem obniża Cmax o 33% i AUC o 11% oraz wydłuża medianę Tmax o ok. 2 h w porównaniu z podawaniem na czczo. Stan stacjonarny: osiągany zwykle w ciągu 3–6 dni. Kinetyka nieliniowa w wyższym zakresie dawek: ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki między 40 a 100 mg, a między 100 a 200 mg wzrasta w sposób większy niż proporcjonalny, ok. 5,6-krotnie. Kumulacja przy dawkowaniu raz na dobę 1,5–3-krotna; metabolit MGL-3623 nie ulega kumulacji. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) silnie skorelowana z masą ciała. Mediana Vd/F ok. 62,8 l; wiązanie z białkami osocza >99%. Metabolizm: częściowo metabolizowany przez CYP2C8; substrat transporterów OATP1B1, OATP1B3 i BCRP. Dwa główne metabolity – kwas szczawiowy i MGL-3623; aktywność MGL-3623 wobec THR-β ok. 30-krotnie słabsza niż resmetiromu; MGL-3623 stanowi ok. 16%, a kwas szczawiowy ok. 15% całkowitego AUC w osoczu. Eliminacja: mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t½) ok. 4,5 h. Średni pozorny klirens w stanie stacjonarnym 18,6 l/h. Wydalanie nerkowe stanowi pomniejszą drogę eliminacji. Szybszy klirens u osób z większą masą ciała. Zaburzenia czynności wątroby: należy unikać stosowania u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha) zwiększają Cmax i AUC, co może nasilać ryzyko działań niepożądanych. Po wielokrotnym podaniu 80 mg AUC wynosiło 115%, 303% i 2350%, a Cmax 133%, 196% i 919% odpowiednio przy łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (względem prawidłowej czynności). U pacjentów z marskością w przebiegu MASH z łagodnymi zaburzeniami (klasa A wg Childa-Pugha) farmakokinetyka nie zmienia się i nie zaleca się dostosowania dawki. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u pacjentów z MASH z marskością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach ekspozycja porównywalna z prawidłową czynnością nerek, bez istotności klinicznej. Przy ciężkich zaburzeniach (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) AUC wzrasta ok. 1,5-krotnie, a Cmax ok. 1,3-krotnie; ekspozycja na MGL-3623 rośnie w mniejszym stopniu. Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest uważane za konieczne. Inne grupy: na farmakokinetykę nie wpływają wiek (<65 lat i ≥65 lat), płeć ani rasa.