Risdiplam

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego; kod ATC M09AX10. Rysdyplam jest modyfikatorem składania pre-mRNA genu warunkującego przeżycie motoneuronów 2 (SMN2), opracowanym w celu leczenia SMA powodowanego przez mutacje genu SMN1 w chromosomie 5q, prowadzące do niedoboru białka SMN. Niedobór funkcjonalnego białka SMN jest bezpośrednio powiązany z patofizjologią SMA, obejmującą postępującą utratę motoneuronów i osłabienie mięśni. Mechanizm: korekcja składania SMN2 – przesunięcie równowagi z pomijania eksonu 7 w kierunku jego włączania do transkryptu mRNA, co zwiększa wytwarzanie funkcjonalnego i stabilnego białka SMN. Tym samym rysdyplam leczy SMA poprzez zwiększanie i podtrzymywanie stężenia funkcjonalnego białka SMN. Efekt farmakodynamiczny: stosowanie prowadzi do zwiększenia ilości białka SMN we krwi z ponad 2-krotną zmianą mediany od wartości początkowej do 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia we wszystkich badanych postaciach SMA, a zwiększenie to utrzymuje się przez cały okres leczenia (co najmniej 24 miesiące). Elektrofizjologia serca: wpływ na skorygowany odstęp QT (QTc) oceniono u 47 zdrowych osób dorosłych – rysdyplam nie wydłużał QTc po ekspozycji na terapeutyczne stężenia.

Rdzeniowy zanik mięśni 5q (SMA): leczenie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem SMA typu 1, typu 2 lub typu 3 albo z jedną do czterech kopii genu SMN2.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii SMA. Leczenie rysdyplamem powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu SMA. Postać doustnego roztworu (proszek do sporządzania roztworu doustnego): zalecaną dobową dawkę rysdyplamu ustala się według wieku i masy ciała pacjentów. Od 2. miesiąca życia; u pacjentów ≥ 2 lat o masie ciała ≥ 20 kg – 5 mg; wiek uwzględnia korektę o wcześniactwo. Postać tabletki powlekanej: zalecana dobowa dawka u pacjentów w wieku ≥ 2 lat o masie ciała ≥ 20 kg wynosi 5 mg. Wybór postaci: odpowiednią postać farmaceutyczną dobiera się w zależności od wymaganej dawki i potrzeb pacjenta, w tym jego zdolności do połykania. U pacjentów z trudnościami w połknięciu całej tabletki lub wymagających podania przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną tabletkę można rozpuścić w wodzie lub zastosować proszek do sporządzania roztworu doustnego. Dawka maksymalna: nie badano leczenia dawką dobową powyżej 5 mg. Dawka pominięta: jeżeli od zaplanowanego przyjęcia upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej. W innym razie pomija się dawkę i podaje kolejną zaplanowaną na następny dzień. Jeżeli dawka nie zostanie w pełni połknięta lub wystąpią wymioty, nie podaje się dodatkowej dawki uzupełniającej – kolejną dawkę podaje się w ustalonym czasie. Pacjenci w podeszłym wieku: na podstawie ograniczonych danych od pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: stosowania nie badano w tej grupie; oczekuje się, że dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie dawki nie jest konieczne w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – nie badano, możliwa zwiększona ekspozycja. Dzieci i młodzież: brak danych farmakokinetycznych dla pacjentów w wieku poniżej 16 dni. Sposób podania: podanie doustne. Przyjmuje się raz na dobę, z posiłkiem lub bez, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Roztworu doustnego nie należy mieszać z mlekiem ani mlekiem modyfikowanym. Po przyjęciu należy popić wodą, aby zapewnić połknięcie całej dawki. Tabletki powlekane: należy połykać w całości lub rozpuścić w niewielkiej ilości wody o temperaturze pokojowej; nie należy ich żuć, kroić ani kruszyć. Rozpuszczać wolno wyłącznie w wodzie. Podanie przez sondę: u pacjentów niezdolnych do przełykania z założoną sondą nosowo-żołądkową lub gastrostomijną roztwór doustny można podawać przez sondę, którą po podaniu przepłukuje się wodą. Dla mieszaniny z tabletki stosuje się sondę o rozmiarze 8 Fr lub większym po całkowitym rozpuszczeniu, a po podaniu sondę przepłukuje się wodą (co najmniej 15 ml).

Bezwzględne przeciwwskazania: - dziedziczna nietolerancja fruktozy Ostrożnie: - ciąża, ze względu na toksyczny wpływ na zarodek i płód obserwowany w badaniach na zwierzętach - konieczność wykluczenia ciąży przed rozpoczęciem leczenia u pacjentek w wieku rozrodczym - stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przynajmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce u kobiet i 4 miesiące u mężczyzn - na podstawie badań na zwierzętach zakaz dawstwa nasienia podczas leczenia i przez 4 miesiące po ostatniej dawce - ryzyko nasilenia żółtaczki u noworodków do 4. tygodnia życia z powodu zawartości benzoesanu sodu

Substraty CYP3A: rysdyplam jest słabym inhibitorem CYP3A; doustne podawanie zdrowym dorosłym raz na dobę przez 2 tygodnie nieznacznie zwiększało ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A (wzrost AUC o 11%, C max o 16%). Zakres tej interakcji nie jest uznawany za istotny klinicznie, wobec czego dostosowanie dawki substratów CYP3A nie jest konieczne. Inhibitory CYP3A: jednoczesne podanie itrakonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, z pojedynczą doustną dawką 6 mg rysdyplamu nie wywoływało klinicznie istotnego wpływu na jego farmakokinetykę (wzrost AUC o 11%, spadek C max o 9%); dostosowanie dawki przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora CYP3A nie jest konieczne. Leki zwiększające pH soku żołądkowego: omeprazol nie wpływał na farmakokinetykę rysdyplamu w postaci tabletek, dlatego tabletka może być stosowana jednocześnie z lekami zwiększającymi pH żołądka – inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H2 oraz lekami zobojętniającymi. Transportery: rysdyplam i jego główny metabolit M1 nie są znaczącymi inhibitorami MDR1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ani OAT3. In vitro są natomiast inhibitorami OCT2 oraz MATE1 i MATE2-K; interakcji z substratami OCT2 nie należy spodziewać się w stężeniach terapeutycznych. Substraty MATE1/MATE2-K: wpływ na ich farmakokinetykę u ludzi jest nieznany, a dane in vitro wskazują, że rysdyplam może zwiększać osoczowe stężenie leków eliminowanych przez MATE1 lub MATE2-K, takich jak metformina. Gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy monitorować działania toksyczne i w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku. Szlak FMO: nie należy oczekiwać interakcji lek–lek za pośrednictwem szlaku FMO1 i FMO3. Nusinersen: brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa uzasadniających jednoczesne stosowanie rysdyplamu i nusinersenu.

Profil bezpieczeństwa zależy od postaci choroby. W niemowlęcej postaci SMA do najczęstszych działań niepożądanych należą: gorączka (54,8%), wysypka (29,0%) i biegunka (19,4%). W SMA o późniejszym początku najczęściej występują: gorączka (21,7%), ból głowy (20,0%), biegunka (16,7%) i wysypka (16,7%). Działania te występują bez możliwego do określenia wzorca klinicznego lub czasowego i na ogół ustępują pomimo kontynuowania leczenia. Bardzo często: biegunka; wysypka (obejmuje zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, rumień, zapalenie mieszków włosowych, wysypkę rumieniową, wysypkę grudkowo-plamistą i grudkową); gorączka (w tym bardzo wysoka gorączka). Ból głowy – bardzo często w SMA o późniejszym początku. Często: zakażenie układu moczowego (w tym zapalenie pęcherza); owrzodzenia jamy ustnej i afty. Nudności oraz ból stawów – często w SMA o późniejszym początku. Częstość nieznana: zapalenie naczyń skóry, zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu; objawy ustąpiły po trwałym zaprzestaniu stosowania, a częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, a kobiety w ciąży wyraźnie poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoko skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce; mężczyźni oraz ich partnerki w wieku rozrodczym – w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego; w badaniach na szczurach stwierdzono przenikanie do mleka. Ze względu na nieznane potencjalne szkodliwe działanie na niemowlę nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia. Płodność: dane niekliniczne wskazują na możliwe zmniejszenie płodności u mężczyzn – u szczurów i małp obserwowano degenerację i zmniejszoną liczbę plemników w narządach rozrodczych. Na podstawie badań na zwierzętach wpływ na plemniki oczekiwany jest jako odwracalny po zakończeniu leczenia. Na podstawie danych nieklinicznych nie oczekuje się wpływu na płodność u kobiet.

Nie wpływa lub wpływa w stopniu nieistotnym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: szybkie po podaniu na czczo; t max w osoczu 1–5 h po podaniu roztworu z proszku do sporządzania roztworu doustnego, natomiast t max 2–4,5 h po doustnym podaniu tabletki powlekanej połkniętej w całości lub rozpuszczonej w wodzie. Ekspozycja po podaniu tabletki powlekanej połkniętej w całości lub rozpuszczonej w wodzie jest biorównoważna z proszkiem do sporządzania roztworu doustnego. Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek nie wpływa istotnie na ekspozycję. Farmakokinetyka w przybliżeniu liniowa dla dawek 0,6–18 mg; masa ciała i wiek istotnie wpływają na farmakokinetykę. Dystrybucja: równomierna do wszystkich części ciała, w tym do OUN, z przenikaniem przez barierę krew-mózg i zwiększeniem ilości białka SMN w OUN i całym organizmie. Pozorna objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym 98 l, w kompartmentach obwodowych 93 l, klirens międzykompartmentowy 0,68 l/h. Wiąże się głównie z albuminami surowicy, bez wiązania z alfa-1 kwaśną glikoproteiną; frakcja wolna 11%. Metabolizm: głównie przez FMO1 i FMO3 oraz przez CYP1A1, 2J2, 3A4 i 3A7. Silny inhibitor CYP3A itrakonazol (200 mg dwa razy na dobę) nie wpływał klinicznie istotnie na farmakokinetykę pojedynczej dawki 6 mg (wzrost AUC o 11%, spadek C max o 9%). Nie jest substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1). Metabolity: lek macierzysty głównym składnikiem osocza (83% substancji związanej z lekiem we krwi); farmakologicznie nieaktywny metabolit M1 głównym metabolitem w krwiobiegu. Eliminacja: klirens pozorny (CL/F) ok. 2,6 l/h; efektywny okres półtrwania ok. 50 h u pacjentów z SMA. Ok. 53% dawki (14% w postaci niezmienionej) wydalane z kałem, 28% z moczem (8% w postaci niezmienionej). Zaburzenia czynności nerek: brak badań farmakokinetycznych; wydalanie nerkowe w postaci niezmienionej niewielkie (8%). Zaburzenia czynności wątroby: łagodne i umiarkowane zaburzenia nie wpływały istotnie na farmakokinetykę. Po pojedynczej dawce doustnej 5 mg średni stosunek C max i AUC wyniósł 0,95 i 0,80 przy zaburzeniach łagodnych oraz 1,20 i 1,08 przy umiarkowanych, względem osób zdrowych. Bezpieczeństwo i farmakokinetyka w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby nie były badane. Szczególne grupy: dawkowanie dostosowywane wg wieku (poniżej i powyżej 2 miesięcy oraz 2 lat) i masy ciała (do 20 kg) dla uzyskania zbliżonej ekspozycji. Ograniczone dane u pacjentów w wieku poniżej 20 dni (tylko jeden 16-dniowy noworodek otrzymał niższą dawkę 0,04 mg/kg). Podeszły wiek: brak badań u pacjentów z SMA powyżej 60 lat; dostosowanie dawki nie jest konieczne do 69. rż. Farmakokinetyka nie różni się u Japończyków i osób rasy białej.