Roflumilast

Selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 4 (PDE4); niesteroidowy lek przeciwzapalny hamujący zarówno ogólnoustrojowy, jak i płucny proces zapalny w przebiegu POChP. Hamowanie PDE4 – głównego enzymu rozkładającego cykliczny AMP (cAMP) w komórkach strukturalnych i zapalnych istotnych w patogenezie POChP. Działa na warianty splicingowe podtypów PDE4A, 4B i 4D ze zbliżoną mocą w zakresie nanomolarnym; powinowactwo do PDE4C jest 5–10-krotnie mniejsze. Taki sam mechanizm i selektywność dotyczy głównego czynnego metabolitu – N-tlenku roflumilastu. Efekt farmakodynamiczny: hamowanie PDE4 zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP i normalizuje związane z POChP nieprawidłowe działanie leukocytów, komórek mięśni gładkich naczyń dróg oddechowych i płuc, komórek śródbłonka i nabłonka dróg oddechowych oraz fibroblastów. In vitro w ludzkich neutrofilach, monocytach, makrofagach i limfocytach roflumilast i jego N-tlenek hamują uwalnianie mediatorów zapalnych: leukotrienu B4, reaktywnych form tlenu, TNF-α, interferonu γ i granzymu B; u pacjentów z POChP zmniejsza liczbę neutrofilów w plwocinie. Zmniejsza także napływ neutrofilów i eozynofilów do dróg oddechowych.

Leczenie podtrzymujące ciężkiej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) – FEV1 po leku rozszerzającym oskrzela poniżej 50% wartości należnej – z towarzyszącym przewlekłym zapaleniem oskrzeli i częstymi zaostrzeniami w wywiadzie, u dorosłych, jako uzupełnienie leczenia lekami rozszerzającymi oskrzela.

Droga podania: doustna; tabletkę połyka się, popijając wodą, o stałej porze dnia, niezależnie od posiłku. Dorośli – POChP: dawka początkowa 250 mikrogramów raz na dobę przez 28 dni. Dawka początkowa zmniejsza częstość działań niepożądanych i odstawień na początku leczenia, jest jednak subterapeutyczna, dlatego 250 mikrogramów stosuje się wyłącznie jako dawkę początkową. Dawka podtrzymująca: po 28 dniach zwiększenie do 500 mikrogramów raz na dobę. Pełny efekt terapeutyczny może wymagać przyjmowania 500 mikrogramów przez kilka tygodni. W badaniach klinicznych dawkę 500 mikrogramów stosowano do jednego roku, przeznaczona jest do leczenia podtrzymującego. Szczególne grupy: Podeszły wiek: bez konieczności dostosowania dawki. Niewydolność nerek: bez konieczności dostosowania dawki. Łagodna niewydolność wątroby (klasa A wg Childa-Pugha): dane niewystarczające do zalecenia dostosowania dawki, wymagana ostrożność. Przeciwwskazany w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby (klasa B lub C wg Childa-Pugha). Dzieci i młodzież: stosowanie poniżej 18 lat nie jest właściwe w POChP.

Bezwzględne przeciwwskazania: - umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugha) Ostrożnie: - nie do stosowania doraźnego w celu łagodzenia napadowego skurczu oskrzeli - ciężkie choroby immunologiczne (zakażenie HIV, stwardnienie rozsiane, toczeń rumieniowaty, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa) – leczenia nie wolno rozpoczynać, a rozpoczęte przerwać - ciężkie ostre choroby zakaźne - nowotwory (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego) - równoczesne leczenie lekami immunosupresyjnymi (metotreksat, azatiopryna, infliksymab, etanercept lub długotrwale przyjmowane doustne kortykosteroidy) - zakażenia utajone (gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby, zakażenie wirusem opryszczki i półpaśca) – ograniczone doświadczenie - zastoinowa niewydolność serca klasy 3 i 4 wg NYHA – leczenie niezalecane - zaburzenia psychiczne (bezsenność, lęk, nerwowość, depresja), a rzadko myśli i zachowania samobójcze, w tym samobójstwa - depresja z myślami lub zachowaniami samobójczymi w wywiadzie – stosowanie niezalecane - niewyjaśnione i klinicznie istotne zmniejszenie masy ciała – wymaga przerwania leczenia - zwiększona ekspozycja u niepalących kobiet rasy czarnej oraz przy równoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP1A2/2C19/3A4 (fluwoksamina, cymetydyna) lub inhibitora CYP1A2/3A4 – enoksacyny - skojarzone leczenie z teofiliną niezalecane - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm zależny od CYP3A4 i CYP1A2 (N-oksydacja do czynnego N-tlenku), przy czym całkowite hamowanie PDE4 stanowi łączny efekt roflumilastu i N-tlenku roflumilastu, warunkuje kierunek interakcji. Inhibitory enzymów: enoksacyna (inhibitor CYP1A2/3A4) oraz cymetydyna i fluwoksamina (inhibitory CYP1A2/2C19/3A4) zwiększały całkowitą aktywność hamującą PDE4 odpowiednio o 25%, 47% i 59%; skojarzenie z tymi substancjami może zwiększać ekspozycję i prowadzić do przedłużającej się nietolerancji, co wymaga ponownej oceny leczenia. Induktory enzymów: ryfampicyna zmniejszała całkowitą aktywność hamującą PDE4 o około 60%. Silne induktory cytochromu P450 (fenobarbital, karbamazepina, fenytoina) mogą osłabiać skuteczność terapeutyczną, dlatego jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Interakcje bez znaczenia klinicznego (bez konieczności modyfikacji dawki): inhibitory CYP3A4 – erytromycyna i ketokonazol – zwiększały aktywność hamującą PDE4 o 9%; teofilina o 8%; doustny środek antykoncepcyjny z gestodenem i etynyloestradiolem o 17%. Brak interakcji: z wziewnym salbutamolem, formoterolem, budezonidem oraz doustnymi montelukastem, digoksyną, warfaryną, syldenafilem i midazolamem; leki zobojętniające (wodorotlenek glinu z wodorotlenkiem magnezu) nie zmieniały wchłaniania ani farmakokinetyki roflumilastu i jego N-tlenku.

Profil zdominowany przez zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz spadek masy ciała. Najczęściej zgłaszane: biegunka (5,9%), zmniejszenie masy ciała (3,4%), nudności (2,9%), ból brzucha (1,9%) oraz ból głowy (1,7%). Występują głównie w ciągu pierwszych tygodni terapii i w większości przypadków ustępują w trakcie dalszego leczenia. Często: zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu; bezsenność; ból głowy; biegunka, nudności, ból brzucha. Niezbyt często: nadwrażliwość; lęk; drżenie, zawroty głowy; kołatanie serca; zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, dyspepsja; wysypka; kurcze i osłabienie mięśni, ból mięśni, ból pleców. Ponadto złe samopoczucie, osłabienie, zmęczenie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy; ginekomastia; myśli i zachowania samobójcze, depresja, nerwowość, napad paniki; zaburzenia smaku; zakażenia dróg oddechowych (z wyjątkiem zapalenia płuc); obecność świeżej krwi w kale, zaparcia; zwiększenie aktywności gamma-GT i AspAT; pokrzywka. Także zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi (CPK). Myśli i zachowania samobójcze: w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu rzadko zgłaszano występowanie myśli i zachowań samobójczych, w tym również samobójstw. Osoby w podeszłym wieku: zwiększenie częstości występowania zaburzeń snu (głównie bezsenności) u pacjentów w wieku ≥ 75 lat lub starszych w porównaniu do placebo (3,9% vs 2,3%). Leczenie skojarzone z LAMA: u pacjentów otrzymujących roflumilast w skojarzeniu z długo działającym antagonistą receptorów muskarynowych (LAMA) oraz z jednocześnie stosowanymi ICS i LABA obserwowano większą częstość zmniejszenia masy ciała, zmniejszenia łaknienia, bólów głowy i depresji. Różnica względem placebo była ilościowo większa dla zmniejszenia masy ciała (7,2% vs 4,2%), zmniejszenia łaknienia (3,7% vs 2,0%), bólu głowy (2,4% vs 1,1%) i depresji (1,4% vs −0,3%).

Kobiety w wieku rozrodczym: konieczne stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia; niezalecany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży ograniczone. W badaniach na zwierzętach szkodliwy wpływ na reprodukcję. U ciężarnych szczurów wykazano przenikanie przez łożysko. Niezalecany w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – wg danych farmakokinetycznych u zwierząt roflumilast i jego metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią niemowlęcia; nie stosować podczas karmienia piersią. Płodność: w badaniu spermatogenezy u ludzi dawka 500 µg nie wpływała na parametry nasienia ani hormony płciowe w ciągu 3-miesięcznego okresu leczenia i następującego po nim 3-miesięcznego okresu bez leczenia.

Nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

Inhibitor fosfodiesterazy typu 4 (PDE4). Intensywnie metabolizowany do głównego, farmakodynamicznie czynnego metabolitu – N-tlenku roflumilastu. Zarówno związek macierzysty, jak i N-tlenek uczestniczą w hamowaniu PDE4 in vivo, dlatego ocenę oparto na całkowitej aktywności hamującej PDE4 (łączna ekspozycja na roflumilast i N-tlenek). Wchłanianie: biodostępność bezwzględna po doustnej dawce 500 µg ok. 80%. Stężenie maksymalne roflumilastu na czczo po ok. jednej godzinie (zakres 0,5–2 godz.). Cmax N-tlenku po ok. ośmiu godzinach (zakres 4–13 godz.). Pokarm nie zmienia całkowitej aktywności hamującej PDE4, lecz opóźnia tmax roflumilastu o jedną godzinę i obniża jego Cmax o ok. 40%; Cmax i tmax N-tlenku pozostają bez zmian. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza roflumilastu ok. 99%, N-tlenku ok. 97%. Objętość dystrybucji po dawce 500 µg ok. 2,9 l/kg. W badaniach na szczurach wykazano nieznaczne przenikanie przez barierę krew–mózg. Brak dowodów na swoiste gromadzenie lub zatrzymywanie w narządach i tkance tłuszczowej. Metabolizm: intensywny – reakcje fazy I (cytochrom P450) i fazy II (sprzęganie). Głównym metabolitem osoczowym jest N-tlenek, którego AUC jest średnio 10-krotnie większe niż AUC roflumilastu, przez co uznaje się go za główny czynnik całkowitej aktywności hamującej PDE4 in vivo. Przekształcanie roflumilastu do N-tlenku zachodzi z udziałem CYP1A2 i CYP3A4. Stężenia terapeutyczne roflumilastu i N-tlenku nie hamują izoenzymów CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ani 4A9/11, więc prawdopodobieństwo istotnych interakcji z substancjami metabolizowanymi przez P450 jest małe. Brak indukcji CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 i 3A4/5; jedynie nieznaczna indukcja CYP2B6. Eliminacja: klirens osoczowy po krótkim wlewie dożylnym ok. 9,6 l/godz. Mediana efektywnego okresu półtrwania po podaniu doustnym: roflumilast ok. 17 godz., N-tlenek ok. 30 godz. Stan stacjonarny przy dawkowaniu raz na dobę osiągany po ok. 4 dniach dla roflumilastu i 6 dniach dla N-tlenku. Po podaniu znakowanego radioaktywnie roflumilastu ok. 20% radioaktywności wykrywano w kale i 70% w moczu w postaci nieaktywnych metabolitów. Farmakokinetyka proporcjonalna do dawki w zakresie 250–1000 µg. Grupy specjalne: zwiększona całkowita aktywność hamująca PDE4 u osób w podeszłym wieku, u kobiet i u osób rasy nie-kaukaskiej, nieznacznie zmniejszona u palących – zmiany bez znaczenia klinicznego, bez dostosowania dawki. Kombinacja czynników (np. niepalące kobiety rasy czarnej) może zwiększać ekspozycję i wydłużać nietolerancję – wskazane ponowne rozważenie leczenia. Nerki: u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) całkowita aktywność hamująca PDE4 zmniejszona o 9% – bez konieczności dostosowania dawki. Wątroba: całkowita aktywność hamująca PDE4 zwiększona o ok. 20% w klasie A i o ok. 90% w klasie B skali Child-Pugh. Konieczna ostrożność w niewydolności wątroby klasy A wg Child-Pugh. Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh) nie powinni przyjmować roflumilastu.