Roksadustat

Grupa: leki przeciwko niedokrwistości. Roksadustat to inhibitor hydroksylazy prolilowej czynnika indukowanego hipoksją (HIF-PHI). Enzymy HIF-PH regulują wewnątrzkomórkowe stężenie HIF – czynnika transkrypcyjnego kontrolującego ekspresję genów zaangażowanych w erytropoezę. Aktywacja szlaku HIF stanowi element adaptacyjnej odpowiedzi na hipoksję, zwiększającej wytwarzanie krwinek czerwonych. Mechanizm: odwracalne hamowanie HIF-PH wyzwala skoordynowaną odpowiedź erytropoetyczną – wzrost stężenia endogennej erytropoetyny (EPO) w osoczu, regulację białek transportujących żelazo oraz obniżenie stężenia hepcydyny (białka regulującego gospodarkę żelaza, którego stężenie rośnie w stanie zapalnym towarzyszącym PChN). Efekt końcowy: poprawa biodostępności żelaza, zwiększone wytwarzanie hemoglobiny oraz wzrost masy krwinek czerwonych.

Objawowa niedokrwistość związana z przewlekłą chorobą nerek (PChN) u dorosłych.

Doustnie, w postaci tabletek powlekanych. Przyjmowane doustnie z posiłkiem lub bez. Połykane w całości, bez żucia, łamania i kruszenia. Odpowiednią dawkę przyjmuje się doustnie trzy razy w tygodniu, w nienastępujące po sobie dni. Przyjmowane co najmniej 1 godzinę po środkach wiążących fosforany (z wyjątkiem lantanu) lub innych produktach zawierających kationy wielowartościowe: wapń, żelazo, magnez lub glin. Cel terapeutyczny: dawkę ustala się indywidualnie, aby osiągnąć i utrzymać docelowe stężenie Hb w zakresie od 10 do 12 g/dl. Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że zapasy żelaza są odpowiednie. Dawka początkowa – bez wcześniejszego leczenia ESA: zalecana dawka początkowa wynosi 70 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 100 kg oraz 100 mg trzy razy na tydzień u pacjentów o masie ciała 100 kg i więcej. Zmiana z ESA: zmianę leczenia u stabilnych pacjentów dializowanych otrzymujących ESA należy rozważać jedynie, gdy występuje ważny powód kliniczny. Dawka początkowa zależy od średniej przepisanej dawki ESA w ciągu 4 tygodni przed zmianą; pierwsza dawka roksadustatu powinna zastąpić kolejną zaplanowaną dawkę stosowanego obecnie ESA. Odpowiedniki dawek początkowych (trzy razy na tydzień): darbepoetyna alfa mniej niż 25 µg/tydz. lub epoetyna mniej niż 5 000 j.m./tydz. lub glikol metoksypolietylenowy epoetyny beta mniej niż 80 µg/mies. → 70 mg; darbepoetyna od 25 do mniej niż 40, epoetyna od 5 000 do 8 000, glikol epoetyny beta od 80 do 120 włącznie → 100 mg; darbepoetyna od 40 do 80 włącznie, epoetyna od ponad 8 000 do 16 000 włącznie, glikol epoetyny beta od ponad 120 do 200 włącznie → 150 mg; darbepoetyna ponad 80, epoetyna ponad 16 000, glikol epoetyny beta ponad 200 → 200 mg. Dostosowanie i monitorowanie: zakres indywidualnie ustalonej dawki podtrzymującej 20–400 mg trzy razy na tydzień. Stężenia Hb monitorować co dwa tygodnie, aż do osiągnięcia i ustabilizowania pożądanego stężenia od 10 do 12 g/dl, następnie co 4 tygodnie lub na podstawie oceny stanu klinicznego. Dawkę można dostosowywać 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia, a następnie co 4 tygodnie. Nie częściej niż raz na 4 tygodnie. Jeżeli stężenie Hb zwiększy się o ponad 2 g/dl w dowolnym momencie 4-tygodniowego okresu, należy niezwłocznie zmniejszyć dawkę o jeden stopień. Stopnie dawek (kolejność zwiększania/zmniejszania): 20 mg – 40 mg – 50 mg – 70 mg – 100 mg – 150 mg – 200 mg – 250 mg – 300 mg – 400 mg (tylko u pacjentów z PChN poddawanych dializom). Algorytm dostosowania wg różnicy Hb z ostatnich 4 tygodni i aktualnego Hb: różnica większa niż +1,0 g/dl: przy Hb poniżej 10,5 brak zmiany; 10,5–11,9 i 12,0–12,9 zmniejszyć o jeden stopień; 13,0 lub więcej wstrzymać dawkowanie, monitorować Hb i wznowić po dawce zmniejszonej o dwa stopnie, gdy Hb będzie mniejsze niż 12,0 g/dl. Różnica od –1,0 do +1,0 g/dl: przy Hb poniżej 10,5 zwiększyć o jeden stopień; 10,5–11,9 brak zmiany; 12,0–12,9 zmniejszyć o jeden stopień. Różnica mniejsza niż –1,0 g/dl: przy Hb poniżej 10,5 i 10,5–11,9 zwiększyć o jeden stopień; 12,0–12,9 brak zmiany. Dawki poniżej najniższej: gdy potrzebne dalsze zmniejszenie u pacjenta przyjmującego 20 mg trzy razy na tydzień, nie dzielić tabletki, lecz zmniejszyć częstość podawania do dwóch razy na tydzień; a w razie potrzeby do jednego razu na tydzień. Dawka maksymalna: u pacjentów niedializowanych nie przekraczać 3 mg/kg mc. lub 300 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza. U pacjentów dializowanych nie przekraczać 3 mg/kg mc. lub 400 mg trzy razy na tydzień, zależnie od tego, która wartość jest mniejsza. Czas leczenia: jeśli nie osiągnięto istotnego klinicznie wzrostu stężenia Hb, nie kontynuować leczenia dłużej niż 24 tygodnie od rozpoczęcia terapii; przed ponownym rozpoczęciem podawania należy poszukać alternatywnych przyczyn niewystarczającej odpowiedzi i przeprowadzić ich leczenie. Rozpoczęcie dializ w trakcie leczenia: nie jest wymagane szczególne dostosowanie dawki u pacjentów z PChN, którzy rozpoczynają dializowanie w trakcie leczenia; należy przestrzegać zasad dostosowywania dawki. Jednoczesne inhibitory/induktory: po rozpoczęciu lub odstawieniu silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) lub induktorów (np. ryfampicyna) CYP2C8 albo inhibitorów (np. probenecyd) UGT1A9 rutynowo monitorować stężenia Hb i przestrzegać zasad dostosowywania dawki. Pominięta dawka: gdy do kolejnej zaplanowanej dawki pozostał ponad 1 dzień – przyjąć pominiętą jak najszybciej; gdy pozostał jeden dzień lub mniej – pominąć ją i przyjąć następną w zaplanowanym dniu, po czym wznowić regularny schemat. Osoby w podeszłym wieku: nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych (klasa A wg Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej. W umiarkowanych (klasa B) zachować ostrożność i zmniejszyć dawkę początkową o połowę lub do dawki najbliższej połowie. W ciężkich (klasa C) stosowanie nie jest zalecane. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat; dane nie są dostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - uczulenie na orzeszki ziemne lub soję - trzeci trymestr ciąży - okres karmienia piersią Ostrożnie: - wcześniej istniejące czynniki ryzyka zakrzepowych zdarzeń naczyniowych, w tym otyłość oraz przebyte incydenty zakrzepowo-zatorowe - napady drgawkowe w wywiadzie, padaczka lub schorzenia predysponujące do drgawek, np. zakażenia OUN - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) – stosowanie niezalecane - kobiety planujące ciążę, będące w ciąży lub z niedokrwistością związaną z PChN rozpoznaną w trakcie ciąży

Środki wiążące fosforany i inne kationy wielowartościowe: roksadustat może tworzyć chelaty z kationami wielowartościowymi, m.in. wapniem, żelazem, magnezem lub glinem. Jednoczesne podanie ze środkami wiążącymi fosforany – sewelamerem lub octanem wapnia – obniżało AUC roksadustatu odpowiednio o 67% i 46% oraz Cmax o 66% i 52%. Podawanie naprzemienne, z odstępem co najmniej 1 godziny, nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję u pacjentów z PChN; dlatego roksadustat powinien być przyjmowany co najmniej 1 godzinę po środkach wiążących fosforany lub innych produktach bądź suplementach zawierających kationy wielowartościowe. Ograniczenie to nie dotyczy węglanu lantanu – jego jednoczesne podanie nie zmieniało istotnie ekspozycji na roksadustat. Inhibitory/induktory CYP2C8 i UGT1A9: roksadustat jest substratem CYP2C8 oraz UGT1A9. Skojarzenie z gemfibrozylem (inhibitor CYP2C8 i OATP1B1) lub probenecydem (inhibitor UGT i OAT1/OAT3) zwiększało AUC roksadustatu 2,3-krotnie, a Cmax 1,4-krotnie. Po rozpoczęciu lub odstawieniu leczenia gemfibrozylem, probenecydem, innymi silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 albo silnymi inhibitorami UGT1A9 należy monitorować stężenie hemoglobiny i odpowiednio dostosowywać dawkę. Wpływ na substraty BCRP i OATP1B1: roksadustat jest inhibitorem BCRP oraz OATP1B1 – transporterów istotnych dla wychwytu jelitowego i wątrobowego oraz wypływu statyn. Podanie 200 mg roksadustatu z symwastatyną zwiększało AUC i Cmax symwastatyny odpowiednio 1,8- i 1,9-krotnie, a jej czynnego metabolitu (kwasu symwastatyny) odpowiednio 1,9- i 2,8-krotnie. Wzrost stężeń symwastatyny i kwasu symwastatyny utrzymywał się także przy podaniu statyny 2 godziny przed lub 4–10 godzin po roksadustacie. Z rosuwastatyną AUC i Cmax rosły odpowiednio 2,9- i 4,5-krotnie, a z atorwastatyną – 2,0- i 1,3-krotnie. Interakcje spodziewane są również z innymi statynami; w trakcie skojarzonego stosowania należy monitorować działania niepożądane statyn pod kątem konieczności zmniejszenia ich dawki, kierując się informacją o danej statynie. Roksadustat może też zwiększać ekspozycję osoczową na inne substraty BCRP lub OATP1B1, co wymaga monitorowania działań niepożądanych tych produktów i dostosowania dawki. Środki stymulujące erytropoezę (ESA): jednoczesne stosowanie roksadustatu i ESA nie jest zalecane, ponieważ takiego skojarzenia nie badano.

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze, biegunka, obrzęk obwodowy, hiperkaliemia, nudności; u pacjentów dializowanych także zakrzepica dostępu naczyniowego. Często: posocznica; trombocytopenia; bezsenność; napady drgawkowe, ból głowy; zakrzepica żył głębokich; zaparcie, wymioty. Niezbyt często: zawał mózgu; zatorowość płucna; hiperbilirubinemia. Częstość nieznana: wtórna niedoczynność tarczycy; uogólnione złuszczające zapalenie skóry, zaliczane do ciężkich skórnych działań niepożądanych, o wykazanym związku z leczeniem; zmniejszone stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) we krwi, zwiększenie stężenia miedzi we krwi. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych należą posocznica, hiperkaliemia, nadciśnienie tętnicze i zakrzepica żył głębokich. Zdarzenia zakrzepowe: u pacjentów dializowanych zakrzepicę dostępu naczyniowego obserwowano u 12,8% leczonych w porównaniu z 10,2% w grupie kontrolnej. U pacjentów niedializowanych częstość niedokrwiennych schorzeń naczyniowych OUN była wyższa niż w grupie placebo (3,9% wobec 2,4%), a zawał mózgu występował o 0,2% częściej (0,6% wobec 0,4%).

Brak danych klinicznych dotyczących kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przeciwwskazany w III trymestrze ciąży. W I i II trymestrze stosowanie nie jest zalecane. W razie zajścia w ciążę podczas terapii leczenie należy przerwać i w uzasadnionych przypadkach wdrożyć alternatywne. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy roksadustat lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie roksadustatu lub jego metabolitów do mleka. Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic, jednak obserwowano zmiany w narządach rozrodczych samców szczurów. Ewentualny wpływ na płodność mężczyzn pozostaje nieznany. W dawce toksycznej dla ciężarnych samic obserwowano zwiększoną utratę zarodków. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z uwagi na zgłaszane napady drgawkowe zalecana ostrożność podczas kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: Cmax osiągane zwykle po ok. 2 h od podania na czczo; pokarm zmniejsza Cmax o 25%, nie wpływając na AUC, dlatego roksadustat można przyjmować z posiłkiem lub bez. Ekspozycja (AUC, Cmax) proporcjonalna do dawki w zakresie terapeutycznym; w schemacie trzy razy na tydzień stan stacjonarny w ciągu tygodnia (3 dawki) przy minimalnej kumulacji. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w ok. 99%, głównie z albuminą; pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 24 l. Metabolizm: substrat CYP2C8 i UGT1A9 oraz BCRP, OATP1B1, OAT1 i OAT3; nie jest substratem OATP1B3 ani P-gp. Metabolizowany głównie do hydroksy-roksadustatu i O-glukuronidu roksadustatu; niezmieniony roksadustat jest głównym składnikiem krążącym w osoczu, bez metabolitów specyficznych dla ludzi. Eliminacja: efektywny okres półtrwania ok. 15 h u pacjentów z PChN. Klirens całkowity 1,1 l/h u niedializowanych i 1,4 l/h u dializowanych pacjentów z PChN. Po podaniu doustnym średni odzysk radioaktywności 96% (50% w kale, 46% w moczu); w kale 28% dawki jako niezmieniony roksadustat, w moczu <2% w postaci niezmienionej. Czynność nerek/dializa: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki w zależności od wieku (≥18), płci, rasy, masy ciała, czynności nerek (eGFR) lub statusu dializacyjnego u dorosłych z niedokrwistością w PChN. roksadustat i metabolity nie są w istotnym stopniu usuwane przez hemodializę – dializa jest nieistotną drogą klirensu; brak wyraźnych różnic parametrów przy podaniu 2 h przed lub 1 h po hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby: w umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Child-Pugh) z prawidłową czynnością nerek AUC większe o 23%, a Cmax mniejsze o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi; AUC niezwiązanego roksadustatu wzrasta o 70%. Farmakokinetyka w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) nie była badana.