Roksytromycyna

Półsyntetyczny antybiotyk makrolidowy, pochodna erytromycyny. Działanie przeciwbakteryjne polega na hamowaniu biosyntezy białek wrażliwych drobnoustrojów na poziomie podjednostki 50S rybosomu. Makrolidy wiążą się odwracalnie z podjednostką 50S rybosomu, co blokuje reakcje transpeptydacji lub translokacji, hamuje syntezę białek, a przez to wzrost komórki. Działanie jest głównie bakteriostatyczne, jednak w dużych stężeniach powoli bakteriobójcze wobec bardziej wrażliwych szczepów. Aktywność przeciwbakteryjna porównywalna lub nieco słabsza od erytromycyny.

Zakażenia bakteryjne wywołane przez drobnoustroje wrażliwe na roksytromycynę. Górne drogi oddechowe: zapalenie migdałków, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zapalenie zatok obocznych nosa (Streptococcus pneumoniae, paciorkowce grupy A, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae). Ucho środkowe: zapalenie ucha środkowego (najczęściej Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae oraz Moraxella catarrhalis i Staphylococcus epidermidis). Dolne drogi oddechowe: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, ropnie płuc i rozstrzenie oskrzeli (Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Chlamydia psittaci). Skóra i tkanki miękkie: zakażenia wywołane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes. Narządy rodne: nierzeżączkowe zakażenia wywołane przez Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum. Przed rozpoczęciem leczenia wskazane badanie lekowrażliwości wyizolowanego drobnoustroju; leczenie można wdrożyć przed uzyskaniem wyniku, a po uzyskaniu antybiogramu może być konieczna zmiana leku.

Wielkość dawki zależy od ciężkości zakażenia, wrażliwości drobnoustroju wywołującego zakażenie, stanu pacjenta, wieku i masy ciała. Dorośli i dzieci >40 kg: zwykle 150 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin) lub 300 mg raz na dobę. Dzieci 12–40 kg: zwykle 2,5–4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Szczegółowo: 12–23 kg – 50 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin); 24–40 kg – 100 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin). Podeszły wiek: bez konieczności zmiany dawkowania przy prawidłowej czynności wątroby i nerek. Ciężka niewydolność wątroby: np. marskość z żółtaczką i (lub) wodobrzuszem – stosowanie niezalecane. Gdy leczenie jest konieczne, dawkę zmniejsza się o połowę i regularnie kontroluje czynność wątroby. Niewydolność nerek: nie ma konieczności zmniejszania dawki, ponieważ zaledwie około 10% dawki doustnej wydalane jest przez nerki. Czas leczenia: kontynuacja przez co najmniej dwa dni po ustąpieniu objawów; zwykle 5–10 dni, zależnie od wrażliwości i lokalizacji patogenu oraz reakcji chorego na antybiotyk. Zakażenia wywołane przez Streptococcus spp., zakażenia cewki moczowej oraz zakażenia szyjki macicy z reguły leczy się przez 10 dni. Sposób podania: doustnie, 30 minut przed posiłkiem; tabletkę połyka się w całości, popijając dostateczną ilością wody.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu obkurczających naczynia krwionośne - jednoczesne stosowanie astemizolu, cyzaprydu, pimozydu lub terfenadyny z uwagi na ryzyko arytmii komorowych Ostrożnie: - ciężka niewydolność wątroby - wrodzone lub potwierdzone nabyte wydłużenie odstępu QT oraz stany sprzyjające zaburzeniom rytmu serca - niewyrównana hipokaliemia lub hipomagnezemia oraz istotna klinicznie bradykardia - jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy IA i III - miastenia z uwagi na możliwość jej nasilenia - biegunka w trakcie leczenia mogąca wskazywać na rzekomobłoniaste zapalenie jelit związane z Clostridium difficile

Roksytromycyna wykazuje znacznie mniejsze powinowactwo do izoenzymów cytochromu P450 niż erytromycyna, przez co powoduje mniej interakcji. Nasilenie/wydłużenie odstępu QT i arytmie: astemizol, cyzapryd i pimozyd metabolizowane przez CYP3A mogą powodować wydłużenie odstępu QT i (lub) arytmie (głównie typu torsade de pointes) wskutek zwiększenia ich stężenia w surowicy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A, w tym niektórych makrolidów. Roksytromycyna nie ma wcale lub ma jedynie ograniczoną zdolność wiązania CYP3A i hamowania metabolizmu leków przetwarzanych przez ten izoenzym, dlatego nie można potwierdzić ani wykluczyć klinicznych interakcji z tymi lekami – ich jednoczesne stosowanie nie jest wskazane. W przypadku terfenadyny niektóre makrolidy mogą zwiększać jej stężenie w surowicy, prowadząc do ciężkich komorowych zaburzeń rytmu, zwłaszcza typu torsade de pointes. Reakcji takich nie obserwowano dla roksytromycyny, a badania u ograniczonej liczby ochotników nie wykazały interakcji ani istotnych zmian w EKG, mimo to skojarzenie z terfenadyną nie jest zalecane. Leki przeciwarytmiczne klasy IA i III: wymagają ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu. Leki przeciwzakrzepowe: u pacjentów leczonych roksytromycyną i antagonistami witaminy K obserwowano wydłużenie czasu protrombinowego lub wzrost INR (co mogło wynikać z samego zakażenia), dlatego zaleca się monitorowanie INR; w badaniach z warfaryną interakcji nie stwierdzono. Dyzopiramid: roksytromycyna może wypierać dyzopiramid z połączeń z białkami, co in vivo może zwiększać stężenie wolnego dyzopiramidu w surowicy – wskazane monitorowanie EKG i w miarę możliwości stężeń dyzopiramidu. Digoksyna i inne glikozydy nasercowe: roksytromycyna może zwiększać wchłanianie digoksyny; działanie to, częste dla innych makrolidów, bardzo rzadko może nasilać działania niepożądane glikozydów nasercowych. Możliwe objawy to nudności, wymioty, biegunka, bóle lub zawroty głowy oraz zaburzenia przewodzenia i (lub) rytmu serca. Zaleca się monitorowanie czynności elektrycznej serca i, w miarę możliwości, stężeń glikozydów, zwłaszcza w razie objawów przedawkowania. Midazolam, triazolam: roksytromycyna, podobnie jak inne makrolidy, może zwiększać pole pod krzywą i wydłużać okres półtrwania midazolamu, przez co jego działanie może być silniejsze i dłuższe; brak ostatecznych dowodów na interakcję z triazolamem. Teofilina: obserwowano zwiększenie jej stężenia w osoczu i nasilenie działań niepożądanych, jednak zwykle nie ma konieczności modyfikacji dawkowania roksytromycyny. Cyklosporyna: obserwowano zwiększenie jej stężenia w osoczu, lecz zwykle bez konieczności zmiany dawkowania roksytromycyny. Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny): istnieje potencjalne ryzyko działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy, z powodu możliwego zwiększenia ekspozycji na statyny – zaleca się ostrożność i monitorowanie objawów miopatii. Brak klinicznie istotnych interakcji: z karbamazepiną, ranitydyną, wodorotlenkiem glinu lub magnezu oraz doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogeny i progestageny.

Ciąża: z powodu braku badań u kobiet w ciąży dopuszczalny wyłącznie w przypadku zdecydowanej konieczności. Płodność/dane przedkliniczne: badania na kilku gatunkach zwierząt nie wykazały teratogennego ani toksycznego wpływu na płód po dawkach do 200 mg/kg mc./dobę, tj. 40-krotnie wyższych od dawek terapeutycznych u ludzi. Laktacja: przeciwwskazany – brak doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania u kobiet karmiących piersią. Do mleka ludzkiego przenikają niewielkie ilości roksytromycyny. Na czas leczenia zaleca się przerwanie karmienia piersią.

Brak danych o wpływie roksytromycyny na sprawność psychofizyczną. W razie wystąpienia działań niepożądanych upośledzających koncentrację, np. bólu czy zawrotów głowy, odradza się prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Zaburzenia widzenia i niewyraźne widzenie mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: szybkie, niehamowane przez środowisko kwaśne; wykrywalna w surowicy już w 15. min, Cmax ok. 2,2 h po dawce doustnej 150 lub 300 mg na czczo; pokarm zmniejsza wchłanianie. Biodostępność ok. 50%. Cmax: po pojedynczej dawce 150 mg – 6,6 mg/l; po 300 mg – 9,7 mg/l. Stan stacjonarny: osiągany między 2. a 4. dniem (150 mg co 12 h); Cmax 9,3 mg/l, Cmin 3,6 mg/l. Dystrybucja: dobra penetracja do tkanek i płynów ustrojowych, zwłaszcza płuc, migdałków i gruczołu krokowego w ciągu 6–12 h po podaniu doustnym; wysokie stężenia w krwinkach białych. Wiązanie z białkami: 96%, głównie z kwaśną glikoproteiną alfa-1; wiązanie wysycalne, prędkość wysycania maleje przy stężeniu >4 mg/l. Do mleka kobiecego przenika śladowo – <0,05% dawki. Metabolizm: głównie w wątrobie; ponad połowa dawki wydalana w postaci niezmienionej. Trzy metabolity: główny – dekladynozoroksytromycyna, oraz N-monodemetylo- i N-didemetyloroksytromycyna. Eliminacja: u osób z prawidłową czynnością wątroby i nerek głównie z kałem (65%); wydalanie z moczem stanowi ok. 12% wydalanej roksytromycyny; do ok. 15% eliminowane przez płuca. Okres półtrwania: ok. 10,5 h; wydłużony w niewydolności wątroby lub nerek oraz u dzieci. Dzieci: farmakokinetyka zbliżona do dorosłych; przy dawkach równoważnych (2,5 mg/kg 2×/dobę) Cmax podobne (śr. 8,7–10,1 mg/l), Tmax ok. 2 h, okres półtrwania wydłużony do ok. 20 h, AUC i Cmin (2,6–3,4 mg/l) porównywalne; wydłużony półokres nie prowadzi do kumulacji (stałe Cmin), a całkowity klirens porównywalny z dorosłymi. Niewydolność nerek: wydalanie nerkowe roksytromycyny i metabolitów odpowiada ok. 10% dawki doustnej; zmiana dawkowania nie jest konieczna. Nieusuwalna w istotnym stopniu drogą dializy otrzewnowej. Niewydolność wątroby: w ciężkiej niewydolności wątroby okres półtrwania wydłuża się do 25 h, a Cmax po dawce doustnej 150 mg zwiększa się.