Romiplostym

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne; kod ATC B02BX04. Białko fuzyjne (przeciwciało peptydowe) złożone z peptydu przyłączonego do fragmentu Fc; sygnalizuje i aktywuje poprzez receptor trombopoetyny (cMpl) wewnątrzkomórkowe szlaki transkrypcji, zwiększając wytwarzanie płytek krwi. Domena Fc pochodzi z ludzkiej immunoglobuliny klasy IgG1, a jej jednołańcuchowe podjednostki są związane kowalencyjnie z końcem C łańcucha peptydowego zawierającego 2 domeny wiążące receptory trombopoetyny. Działa jako agonista receptora trombopoetyny, mimo braku homologii sekwencji z endogenną trombopoetyną. W badaniach przedklinicznych i klinicznych przeciwciała skierowane przeciwko romiplostymowi nie reagowały krzyżowo z endogenną trombopoetyną. Charakter odpowiedzi: zwiększenie liczby płytek krwi zależne od dawki; czas do maksymalnego działania wynosi w przybliżeniu 10–14 dni i jest niezależny od dawki.

Pierwotna małopłytkowość immunologiczna: u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapię kortykosteroidami, immunoglobulinami). U dzieci i młodzieży w wieku od pierwszego roku życia z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapię kortykosteroidami, immunoglobulinami).

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na białka pochodzące z E. coli - małopłytkowość spowodowana zespołami mielodysplastycznymi (MDS) lub przyczyną inną niż pierwotna małopłytkowość immunologiczna Ostrożnie: - ryzyko nawrotu małopłytkowości i krwawienia po odstawieniu, zwłaszcza przy równoczesnym stosowaniu leków przeciwkrzepliwych lub przeciwpłytkowych - znane czynniki ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym dziedziczne (czynnik V Leiden) lub nabyte (niedobór AT III, zespół antyfosfolipidowy) - zaawansowany wiek - długotrwałe unieruchomienie - nowotwory złośliwe - stosowanie środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej - stan po operacji chirurgicznej lub urazie - otyłość i palenie tytoniu - przewlekłe choroby wątroby, ze względu na ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zakrzepicy żyły wrotnej - stan po splenektomii, ze względu na częstsze występowanie niedokrwistości i leukocytozy

Nie prowadzono badań interakcji; ewentualne interakcje wynikające z wiązania romiplostymu z białkami osocza pozostają nieznane. W badaniach klinicznych łączono romiplostym w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z kortykosteroidami, danazolem, azatiopryną, immunoglobulinami dożylnymi (IVIG) oraz immunoglobuliną anty-D; przy leczeniu skojarzonym konieczne jest monitorowanie liczby płytek, aby nie przekroczyła zalecanego zakresu. W trakcie leczenia skojarzonego dawki kortykosteroidów, danazolu i azatiopryny można zmniejszać lub odstawiać. Podczas redukcji dawek lub po odstawieniu innych leków stosowanych w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy kontrolować liczbę płytek, aby zapobiec jej spadkowi poniżej normy.

Najcięższe: nawrót małopłytkowości i krwawienia po przerwaniu leczenia, zwiększenie liczby włókien retykulinowych, powikłania zakrzepowe i zakrzepowo-zatorowe, błędy medyczne oraz progresja istniejących MDS do AML. Najczęstsze: reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy) oraz ból głowy. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych; nadwrażliwość; ból głowy; ból jamy ustnej i gardła; ból w nadbrzuszu. Często: zapalenie żołądka i jelit; zaburzenia dotyczące szpiku kostnego; małopłytkowość; niedokrwistość; obrzęk naczynioruchowy; bezsenność; zawroty głowy, migrena, parestezje; kołatanie serca; nagłe zaczerwienienie (uderzenia gorąca), zakrzepica żył głębokich; zatorowość płucna; nudności, biegunka, ból brzucha, zaparcia, niestrawność; świąd, wybroczyny, wysypka; bóle stawów, bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle kończyn, bóle pleców, bóle kości; uczucie zmęczenia, obrzęk obwodowy, objawy grypopodobne, ból, osłabienie, gorączka, dreszcze, reakcja w miejscu podania; stłuczenie. Niezbyt często: grypa, zakażenie umiejscowione, zapalenie jamy nosowo-gardłowej; szpiczak mnogi, zwłóknienie szpiku; niedokrwistość aplastyczna, niewydolność szpiku kostnego, leukocytoza, splenomegalia, nadpłytkowość, zwiększenie liczby płytek krwi; nietolerancja alkoholu, brak łaknienia, zmniejszony apetyt, odwodnienie, dna; depresja, nieprawidłowe marzenia senne; klonus, zaburzenia smaku, niedoczulica, neuropatia obwodowa, zakrzepica zatoki poprzecznej; krwotok spojówkowy, zaburzenia akomodacji, ślepota, świąd oka, nasilenie łzawienia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia widzenia; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; zawał mięśnia sercowego, zwiększona częstość akcji serca; niedociśnienie tętnicze, zatorowość naczyń obwodowych, niedokrwienie naczyń obwodowych, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zakrzepica, erytromelalgia; kaszel, wyciek wodnisty z nosa, suchość błony śluzowej gardła, duszność, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból podczas oddychania; wymioty, krwotok z odbytnicy, dysfagia, refluks żołądkowo-przełykowy, krwotok z jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, przebarwienia zębów; zakrzepica żyły wrotnej, zwiększenie aktywności aminotransferaz; łysienie, reakcja nadwrażliwości na światło, trądzik, kontaktowe zapalenie skóry, sucha skóra, egzema, rumień, wysypka złuszczająca, plamica, pokrzywka; sztywność mięśni, osłabienie mięśni, drżenie mięśni; obecność białka w moczu; krwawienie z pochwy; krwotok w miejscu podania, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, złe samopoczucie; zwiększenie ciśnienia krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała. Epizody krwawienia: w programie badań klinicznych u dorosłych obserwowano odwrotną zależność między epizodami krwawienia a liczbą płytek krwi; wszystkie klinicznie istotne (≥ 3. stopnia) epizody krwawienia wystąpiły przy małej liczbie płytek. Dzieci i młodzież: ogólny profil bezpieczeństwa zbliżony do obserwowanego u dorosłych. Najczęstsze u dzieci i młodzieży (bardzo często): zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, ból w nadbrzuszu, biegunka, wysypka, gorączka, wylew podskórny; często: zapalenie gardła, zapalenie spojówek, infekcje uszu, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie zatok, plamica oraz obrzęk związany z pokrzywką i obrzęk obwodowy.

Brak danych lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano przechodzenie przez łożysko oraz zwiększenie liczby płytek krwi we krwi płodowej. W badaniach na zwierzętach obserwowano również poimplantacyjną utratę płodu oraz niewielki wzrost śmiertelności okołoporodowej młodych. Stosowanie w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji nie jest zalecane. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy substancja i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu (wstrzymaniu) podawania podejmuje się po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność: brak danych.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; w badaniach klinicznych u niektórych pacjentów obserwowano łagodne do umiarkowanych, przemijające zawroty głowy.

Eliminacja zachodzi z udziałem komórek docelowych, prawdopodobnie regulowana przez receptory trombopoetyny na płytkach krwi i innych komórkach linii trombopoetycznej, takich jak megakariocyty. Wchłanianie: po podskórnym podaniu 3 do 15 mcg/kg mc. największe stężenie w surowicy u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną uzyskano po 7-50 godzinach (mediana 14 godzin). Stężenie w surowicy było zróżnicowane i nie było powiązane z podaną dawką. Wydaje się odwrotnie proporcjonalne do liczby płytek krwi. Dystrybucja: u zdrowych osób objętość dystrybucji po podaniu dożylnym zmniejszała się nieliniowo z 122, przez 78,8, do 48,2 ml/kg mc. dla dawek wynoszących odpowiednio 0,3, 1,0 oraz 10 mcg/kg mc. Nieliniowość ta odpowiada wiązaniu przez komórki docelowe (megakariocyty i płytki krwi), które przy większych dawkach może ulegać wysyceniu. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mieścił się w przedziale od 1 do 34 dni (mediana 3,5 dnia). Eliminacja z surowicy częściowo zależy od receptora trombopoetyny na płytkach krwi – dla danej dawki wysoka liczba płytek wiąże się z małym stężeniem osoczowym i odwrotnie. Po podaniu 6 tygodniowych dawek (3 mcg/kg mc.) nie obserwowano kumulacji stężenia osoczowego. Populacje szczególne: wiek, masa ciała i płeć nie wpływają w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę. Farmakokinetyki nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Dzieci i młodzież: wartości stężenia w surowicy u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mieściły się w zakresie obserwowanym u dorosłych otrzymujących romiplostym w tym samym zakresie dawkowania. Farmakokinetyka jest wysoce zmienna, a dane nie są wiarygodne ani przewidywalne.