Romosozumab

Lek wpływający na strukturę i mineralizację kości; kod ATC M05BX06. Humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG2, które wiąże i hamuje aktywność sklerostyny, pobudzając kościotworzenie poprzez aktywację komórek wyściółki kości, nasilenie wytwarzania macierzy kostnej przez osteoblasty oraz rekrutację komórek osteoprogenitorowych. Dodatkowo zmienia ekspresję mediatorów tworzenia osteoklastów, zmniejszając resorpcję kości. Efektem tego podwójnego mechanizmu – nasilenia kościotworzenia i ograniczenia resorpcji – jest szybki przyrost masy kości beleczkowej i korowej oraz poprawa struktury i wytrzymałości kości. Efekt farmakodynamiczny odzwierciedla dynamika markerów obrotu kostnego: wczesny wzrost markera kościotworzenia P1NP (N-końcowego propeptydu prokolagenu typu I), maksymalny ok. 145% względem placebo w 2. tygodniu, z powrotem do wartości placebo w 9. miesiącu i spadkiem w 12. miesiącu do ok. 15% poniżej poziomu placebo. Równolegle zmniejsza się stężenie markera resorpcji CTX (C-telopeptydu kolagenu typu I), maksymalnie o ok. 55% względem placebo w 2. tygodniu, utrzymując się poniżej wartości placebo, a w 12. miesiącu ok. 25% niżej. Działanie jest odwracalne – po zaprzestaniu leczenia P1NP wraca do wartości wyjściowych w ciągu 12 miesięcy, a CTX przejściowo wzrasta powyżej wartości wyjściowej w ciągu 3 miesięcy, powracając do niej do 12. miesiąca.

Ciężka osteoporoza u kobiet po menopauzie z wysokim ryzykiem złamań.

Leczenie inicjowane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów z doświadczeniem w leczeniu osteoporozy. Dawka: 210 mg romosozumabu (w dwóch podskórnych wstrzyknięciach po 105 mg) raz w miesiącu przez 12 miesięcy. Podanie podskórne w brzuch, udo lub górną część ramienia – w celu podania dawki 210 mg wykonuje się 2 wstrzyknięcia. Drugie wstrzyknięcie wykonuje się natychmiast po pierwszym, ale w innym miejscu podania. Uzupełnianie wapnia i witaminy D: wystarczające ilości wapnia i witaminy D przed i w trakcie leczenia. Kontynuacja po zakończeniu: po zakończeniu leczenia zalecane leczenie antyresorpcyjne w celu utrzymania korzyści przez okres dłuższy niż 12 miesięcy. Pominięta dawka: podać tak szybko, jak to możliwe; kolejnej dawki nie przyjmować wcześniej niż jeden miesiąc po ostatniej dawce. Populacje szczególne: Podeszły wiek – dostosowywanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek – dostosowywanie dawki nie jest konieczne. U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializie należy monitorować stężenie wapnia w surowicy. Zaburzenia czynności wątroby – nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących wpływu na zaburzenia czynności wątroby. Dzieci i młodzież – nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności.

Bezwzględne przeciwwskazania: - hipokalcemia - przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu Ostrożnie: - zwiększone ryzyko ciężkich zdarzeń naczyniowo-sercowych, w tym zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu - obecność czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: rozpoznana choroba sercowo-naczyniowa, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu, ciężkie zaburzenie czynności nerek, podeszły wiek - ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) lub dializoterapia – większe ryzyko hipokalcemii, konieczne monitorowanie stężenia wapnia - klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, pokrzywka oraz reakcja anafilaktyczna - ryzyko martwicy kości szczęki, zwłaszcza przy współistniejącym raku, terapii przeciwresorpcyjnej, kortykosteroidoterapii, chemioterapii, inhibitorach angiogenezy, radioterapii głowy i szyi, złej higienie jamy ustnej, chorobie przyzębia lub inwazyjnych zabiegach stomatologicznych - ryzyko atypowego niskoenergetycznego złamania trzonu kości udowej, mogącego wystąpić spontanicznie, przy nowym lub nietypowym bólu uda, biodra bądź pachwiny

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z innymi lekami; nie przewiduje się interakcji o charakterze farmakokinetycznym.

Bardzo często: zapalenie nosogardzieli; bóle stawów. Najczęstsze działania niepożądane to zapalenie nosogardzieli (13,6%) i bóle stawów (12,4%). Często: zapalenie zatok; nadwrażliwość, wysypka i zapalenie skóry; ból głowy; ból szyi i skurcze mięśni; reakcje w miejscu wkłucia. Wśród reakcji w miejscu wkłucia najczęstsze były ból i rumień. Reakcje związane z nadwrażliwością wystąpiły u 6,7% leczonych. Niezbyt często: pokrzywka; hipokalcemia; udar mózgu; zaćma; zawał mięśnia sercowego. Hipokalcemia odnotowywana niezbyt często (0,4% leczonych); definiowana jako stężenie wapnia w surowicy skorygowane o albuminy poniżej dolnej granicy normy. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy; rumień wielopostaciowy. Zdarzenia sercowo-naczyniowe: w randomizowanych badaniach kontrolowanych obserwowano wzrost liczby ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawałów serca i udarów mózgu) w porównaniu z grupą kontrolną. W badaniu z aktywnym komparatorem, w 12-miesięcznej fazie leczenia, zawał mięśnia sercowego wystąpił u 0,8% w grupie romosozumabu wobec 0,2% w grupie alendronianu; udar mózgu u 0,6% wobec 0,3% w grupie alendronianu. Zdarzenia te występowały u pacjentek z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie lub bez niego. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych stwierdzono u 0,8% wobec 0,6% w grupie alendronianu. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowe (zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) wystąpiły u 2,0% w grupie romosozumabu i 1,1% w grupie alendronianu (współczynnik ryzyka 1,87; 95% CI 1,11–3,14). Zgon z dowolnej przyczyny odnotowano u 1,5% wobec 1,1% w grupie alendronianu. Natomiast w badaniu kontrolowanym placebo nie stwierdzono różnic w częstości ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowych – 0,8% w obu grupach, a zgon z dowolnej przyczyny wystąpił u 0,8% wobec 0,7% w grupie placebo. Immunogenność: u kobiet po menopauzie przyjmujących romosozumab przeciwciała wiążące wykryto u 18,6%, a przeciwciała neutralizujące u 0,9%. Przeciwciała pojawiały się najwcześniej 3 miesiące po pierwszej dawce, a ich obecność w większości przypadków była przemijająca. Obecność przeciwciał wiążących zmniejszała ekspozycję na lek nawet o 25%, jednak nie zaobserwowano ich wpływu na skuteczność. Odsetek reakcji w miejscu wkłucia był liczbowo wyższy u pacjentek z przeciwciałami neutralizującymi.

Niewskazany u kobiet w ciąży oraz w wieku rozrodczym; brak danych dotyczących stosowania w ciąży. W jednym badaniu na szczurach rzadko obserwowano wady rozwojowe układu kostnego, m.in. syndaktylię i polidaktylię. Ryzyko wad rozwojowych palców u ludzkiego płodu oceniane jako małe – formowanie palców zachodzi w I trymestrze, gdy przenikanie immunoglobulin przez łożysko jest ograniczone. Niewskazany w okresie karmienia piersią; brak danych o przenikaniu do mleka ludzkiego. Ludzkie immunoglobuliny G przenikają do mleka w pierwszych dniach po porodzie, po czym ich stężenie szybko maleje; w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego niemowlęcia. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na samicach i samcach szczurów nie wykazano wpływu na punkty końcowe dotyczące płodności.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG2, eliminowane dwutorowo: szybką, wysycalną drogą swoistą (nieliniowy klirens związany z degradacją kompleksu romosozumab–sklerostyna) oraz powolną, nieswoistą eliminacją z udziałem układu siateczkowo-śródbłonkowego. Wchłanianie po podaniu podskórnym: t max ok. 5 dni (zakres 2–7 dni); biodostępność po dawce 210 mg wynosi 81%. Nieliniowa farmakokinetyka wynikająca z wiązania ze sklerostyną. Eliminacja: średni efektywny okres półtrwania 12,8 dnia. Stan stacjonarny osiągany zwykle do 3. miesiąca; akumulacja przy comiesięcznym podawaniu mniejsza niż 2-krotna. Zaburzenia czynności wątroby: nie oczekuje się wpływu na farmakokinetykę, ponieważ wątroba nie jest głównym narządem metabolizmu ani wydalania romosozumabu. Wiek: bez wpływu na farmakokinetykę w przedziale 20–89 lat. Masa ciała: ekspozycja maleje wraz ze wzrostem masy ciała, lecz wpływ na przyrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa minimalny i klinicznie nieistotny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na cechy osobnicze – płeć i rasa (Japończycy vs inne rasy) nie mają klinicznego znaczenia (zmiana ekspozycji w stanie stacjonarnym <20%).