Ropeginterferon alfa-2b

Grupa: leki immunostymulujące, interferony (ATC L03AB15). Ropeginterferon alfa-2b – rekombinowany interferon alfa-2b sprzężony z dwuramiennym mPEG (jeden mol polimeru na mol białka); średnia masa cząsteczkowa ok. 60 kDa, w tym część PEG ok. 40 kDa. Klasa i mechanizm: interferon alfa należy do interferonów typu I; działanie komórkowe poprzez wiązanie z receptorem międzybłonowym interferonu alfa (INFAR). Związanie z INFAR uruchamia zstępującą kaskadę sygnałową z aktywacją kinaz – kinazy janusowej 1 (JAK1), kinazy tyrozynowej 2 (TYK2) oraz transduktora sygnału i aktywatora transkrypcji (STAT). Translokacja jądrowa białek STAT reguluje programy ekspresji genów i warunkuje różne odpowiedzi komórkowe. Działanie na szpik: hamowanie proliferacji krwiotwórczych komórek progenitorowych oraz progenitorów fibroblastów w szpiku kostnym, antagonizm wobec czynników wzrostu i cytokin uczestniczących we włóknieniu szpiku. Mechanizmy te mogą uczestniczyć w działaniu leczniczym w czerwienicy prawdziwej. Wpływ molekularny: zmniejszenie zawartości zmutowanego allelu JAK2V617F u chorych z czerwienicą prawdziwą (mutacja punktowa V617F w kinazie JAK2 to cecha charakterystyczna choroby, obecna u ok. 95% pacjentów).

Czerwienica prawdziwa bez objawowej splenomegalii – w monoterapii u dorosłych.

Droga podania: podskórnie. Leczenie powinien nadzorować lekarz doświadczony w terapii czerwienicy prawdziwej. Faza dostosowania dawki: dawkę ustala się indywidualnie, rozpoczynając od 100 mikrogramów, lub 50 mikrogramów u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leczenie cytoredukcyjne. Zwiększanie dawki o 50 mikrogramów co 2 tygodnie (przy równoczesnym stopniowym redukowaniu innego leczenia cytoredukcyjnego, jeśli zasadne), aż do stabilizacji parametrów hematologicznych. Zakres dawek za pomocą wstrzykiwacza: 50–250 mikrogramów lub 50–500 mikrogramów. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Przy postępującym wzroście aktywności enzymów wątrobowych dawkę należy zmniejszyć; jeśli mimo redukcji aktywność nadal rośnie i jest klinicznie istotna lub pojawiają się objawy zaburzeń czynności wątroby, leczenie należy przerwać. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnych (GFR 60–89 ml/min) lub umiarkowanych (GFR 30–59 ml/min) zaburzeniach czynności nerek dostosowanie dawki nie jest wymagane. W ciężkich zaburzeniach (GFR 15–29 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 50 mikrogramów. Sposób i miejsce podania: wskazany do długotrwałego leczenia; wstrzyknięcie podskórne może wykonać lekarz, pielęgniarka, członek rodziny lub sam chory za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego. Zalecane miejsce wstrzyknięcia to skóra brzucha wokół pępka, w odległości co najmniej 5 cm od niego, lub udo. Nie wstrzykiwać w skórę podrażnioną, zaczerwienioną, zakażoną ani w miejsca z wylewami podskórnymi lub bliznami.

Bezwzględne przeciwwskazania: - choroba tarczycy niepoddająca się kontroli konwencjonalnym leczeniem - ciężkie zaburzenia psychiczne obecnie lub w przeszłości, zwłaszcza ciężka depresja, myśli lub próby samobójcze - ciężka istniejąca choroba układu sercowo-naczyniowego (niekontrolowane nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca ≥ klasy II wg NYHA, poważne zaburzenia rytmu, znaczne zwężenie tętnic wieńcowych, niestabilna dławica) albo niedawny udar lub zawał serca - choroba autoimmunologiczna obecnie lub w przeszłości - stan po przeszczepie z leczeniem immunosupresyjnym - jednoczesne stosowanie telbiwudyny - niewyrównana marskość wątroby (grupa B lub C wg Childa-Pugha) - schyłkowa niewydolność nerek (GFR < 15 ml/min) - cukrzyca niepoddająca się skutecznej kontroli lekami przed rozpoczęciem leczenia Ostrożnie: - etap dostosowywania dawki, gdy działanie ochronne wobec incydentów sercowo-naczyniowych i zakrzepowo-zatorowych może nie być w pełni ustalone, wymaga uważnego monitorowania - istniejąca lub przebyta choroba układu sercowo-naczyniowego - objawy zaburzeń czynności tarczycy w trakcie leczenia, z kontrolą TSH - skłonność do objawów ze strony OUN, zwłaszcza depresji - zaburzenia układu oddechowego (nacieki w płucach, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne) - retinopatia związana z chorobą podstawową, np. cukrzyca lub nadciśnienie, z ryzykiem zaburzeń narządu wzroku aż do utraty wzroku - hepatotoksyczność ze znacznym wzrostem aktywności enzymów wątrobowych - zaburzenia czynności nerek, wymagające monitorowania niezależnie od dawki i nasilenia

Metabolizm zależny od enzymów katabolizmu białek; udział białek transportowych we wchłanianiu, dystrybucji i wydalaniu nie jest znany. Wpływ na CYP: możliwe hamowanie CYP1A2 i CYP2D6, a przez to zwiększenie stężenia we krwi leków metabolizowanych tymi izoenzymami. Ostrożnie z substratami CYP1A2 o wąskim marginesie terapeutycznym, zwłaszcza teofiliną i metadonem; ostrożnie także z substratami CYP2D6, takimi jak wortioksetyna czy rysperydon. Nie ma natomiast konieczności modyfikacji dawki przy jednoczesnym stosowaniu leków metabolizowanych przez CYP2C9/19, CYP3A4 lub N-acetylotransferazę. Telbiwudyna: skojarzenie z ropeginterferonem alfa-2b jest przeciwwskazane; jednoczesne podawanie pegylowanego interferonu alfa-2a z telbiwudyną u chorych z wirusowym zapaleniem wątroby typu B zwiększało ryzyko neuropatii obwodowej. Ostrożnie z innymi substancjami o potencjalnym działaniu mielosupresyjnym lub chemioterapeutycznym, a także z lekami narkotycznymi, uspokajającymi i nasennymi.

Bardzo często: leukopenia (20,2%), małopłytkowość (18,5%), ból stawów (13,5%), zmęczenie (12,4%), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (11,2%), objawy grypopodobne (11,2%), ból mięśni (10,7%). Do ciężkich działań niepożądanych zaliczono depresję (1,1%), migotanie przedsionków (1,1%) i ostrą reakcję na stres (0,6%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: leukopenia, małopłytkowość; często: pancytopenia, neutropenia, niedokrwistość. Zakażenia – często: zakażenie dróg oddechowych, nieżyt nosa, grzybicze zakażenie skóry; niezbyt często: opryszczka wargowa, półpasiec, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, zapalenie zatok przynosowych, zakażenie drożdżakowe przełyku, grzybicze zakażenie sromu i pochwy, jęczmień, grzybica paznokci. Zaburzenia układu immunologicznego – niezbyt często: sarkoidoza; bardzo rzadko: samoistna lub zakrzepowa plamica małopłytkowa; częstość nieznana: choroba Vogta-Koyanagiego-Harady, ostre reakcje nadwrażliwości (np. pokrzywka, obrzęk naczynioworuchowy lub anafilaksja). Zaburzenia endokrynologiczne – często: niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy; niezbyt często: choroba Basedowa, cukrzyca. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – często: hipertrójglicerydemia, zmniejszone łaknienie. Zaburzenia psychiczne – często: depresja, agresja, bezsenność, niepokój, zmiana nastroju, wahania nastroju, zaburzenia nastroju; niezbyt często: próby samobójcze, myśli samobójcze, stan splątania, ostra reakcja na stres, omamy, stres emocjonalny, nerwowość, koszmary senne, rozdrażnienie; rzadko: zaburzenia afektywne dwubiegunowe, mania. Zaburzenia układu nerwowego – często: ból głowy, zawroty głowy, niedoczulica, senność, parestezje; niezbyt często: polineuropatia, obwodowa neuropatia ruchowa, radikulopatia, migrena, zaburzenia psychiczne, drżenie, aura. Zaburzenia oka – często: suchość oczu; niezbyt często: krwotok do siatkówki, wysięk do siatkówki, upośledzenie widzenia, zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie, uczucie dyskomfortu w oczach, egzema na powiekach; rzadko: retinopatia, neuropatia nerwu wzrokowego, niedrożność tętnicy siatkówki, niedrożność żyły siatkówki; bardzo rzadko: ślepota; częstość nieznana: odwarstwienie siatkówki. Zaburzenia ucha i błędnika – niezbyt często: głuchota, szumy uszne, zawroty głowy. Zaburzenia serca – często: migotanie przedsionków; niezbyt często: zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, zakrzep wewnątrzsercowy, niedomykalność zastawki aortalnej, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego; rzadko: kardiomiopatia, dusznica bolesna; bardzo rzadko: choroba niedokrwienna serca. Zaburzenia naczyniowe – często: mikroangiopatia; niezbyt często: objaw Raynauda, nadciśnienie, krwiaki, zaczerwienienie twarzy. Zaburzenia układu oddechowego – często: duszność; niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc, kaszel, krwawienia z nosa, podrażnienie gardła; bardzo rzadko: naciek w płucach; częstość nieznana: zwłóknienie płuc, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne. Zaburzenia żołądka i jelit – często: biegunka, nudności, ból brzucha, zaparcie, rozdęcie brzuszne, suchość w jamie ustnej; niezbyt często: zapalenie błony śluzowej żołądka, choroby ściany jamy brzusznej, wzdęcia z odchodzeniem wiatrów, częste wypróżnienia, bolesne połykanie, krwawienie z dziąseł; częstość nieznana: choroby zębów, choroby przyzębia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – bardzo często: zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy; często: zaburzenia czynności wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi; niezbyt często: hepatotoksyczność, toksyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, porfiria nieostra; rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: świąd, łysienie, wysypka, rumień, łuszczyca, skóra pergaminowata-barwnikowa, zapalenie skóry trądzikopodobne, hiperkeratoza, nadmierne pocenie, sucha skóra; niezbyt często: nadwrażliwość na światło, łuszczenie skóry, atrofia paznokci; częstość nieznana: depigmentacja skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – bardzo często: ból stawów, ból mięśni; często: zespół Sjogrena, zapalenie stawów, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kości, skurcze mięśni; niezbyt często: osłabienie mięśniowe, ból szyi, ból w pachwinie. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – niezbyt często: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, dysuria, parcie na pęcherz moczowy, zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego – niezbyt często: zaburzenia erekcji, hematospermia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – bardzo często: objawy grypopodobne, zmęczenie; często: podwyższona temperatura ciała, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, dreszcze, ogólne pogorszenie fizycznego stanu zdrowia, rumień w miejscu wstrzyknięcia; niezbyt często: ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, wrażliwość na zmiany pogody; częstość nieznana: przebarwienia języka. Badania diagnostyczne – często: obecność przeciwciał skierowanych przeciw tarczycy, zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi, obecność przeciwciał przeciwjądrowych, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, utrata masy ciała; niezbyt często: zwiększona liczba płytek krwi, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, pozytywny odczyn Coombsa. W programie klinicznym wystąpiły dwa przypadki ciężkiej depresji (1,1%), które po odstawieniu na stałe całkowicie ustąpiły. Ciężka ostra reakcja na stres wystąpiła u jednego pacjenta (0,6%), o umiarkowanym nasileniu, z ustąpieniem objawów po zmniejszeniu dawki. W trakcie stosowania interferonu alfa zgłaszano ponadto objawy ze strony OUN, takie jak próby samobójcze, myśli samobójcze, agresja, zaburzenia afektywne dwubiegunowe, mania i splątanie. Zgłaszano również przypadki nadciśnienia płucnego, w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie wrotne, zakażenie wirusem HIV i marskość wątroby, oraz ciężkie zaburzenia oka, takie jak retinopatia, krwotok do siatkówki, wysięk do siatkówki, odwarstwienie siatkówki i niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki.

Dane dotyczące stosowania interferonu alfa u kobiet w okresie ciąży są ograniczone lub niedostępne. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Ropeginterferon alfa-2b może wywierać taki sam wpływ, dlatego nie jest zalecany w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres leczenia, o ile lekarz nie zezwoli inaczej. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy ropeginterferon alfa-2b przenika do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu leczenia należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u kobiet i mężczyzn.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, senność lub omamy występujące w trakcie leczenia stanowią wskazanie do unikania prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie przedłużone; stężenie maksymalne w osoczu osiągane po 3–6 dniach. Biodostępność po podaniu podskórnym u ludzi nieoznaczona; na podstawie danych u małp wynosi ok. 80%. Dystrybucja: po podaniu podskórnym wykrywany głównie we krwi i płynie pozakomórkowym; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 6,6–17 litrów (dla dawek 50–450 mikrogramów). Metabolizm niescharakteryzowany w pełni. Przyłączenie interferonu alfa-2b do rozgałęzionej cząsteczki glikolu polietylenowego o dużej masie (40 kDa) uznawane za główną przyczynę różnic w eliminacji wobec interferonów niepegylowanych. Na podstawie danych dla pegylowanego interferonu alfa-2a przyjmuje się wydalanie głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego, z założeniem takiej samej drogi wydalania ropeginterferonu alfa-2b. Dane dla pegylowanego interferonu alfa-2a wskazywały na umiarkowany hamujący wpływ na substraty metabolizowane przez CYP1A2 i CYP2D6. Eliminacja niescharakteryzowana w pełni. Po wielokrotnym podaniu podskórnym (dawki 50–500 mikrogramów) końcowy okres półtrwania wynosi 6–10 dni, a klirens 0,023–0,066 L/h. Udział białek transportowych we wchłanianiu, dystrybucji i wydalaniu nieznany. Liniowość: w zakresie dawek 24–270 mikrogramów wzrost C max proporcjonalny do dawki, z większym niż proporcjonalny wzrostem ekspozycji. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z wyrównaną (klasa A wg Childa-Pugha) i niewyrównaną marskością wątroby otrzymujących pegylowany interferon alfa-2a opisano podobną ekspozycję i profil farmakokinetyczny; nie oceniano farmakokinetyki przy większym nasileniu zaburzeń wątroby. Zaburzenia czynności nerek – ocena wyłącznie dla innych pegylowanych interferonów alfa: przy pegylowanym interferonie alfa-2a 180 mikrogramów raz w tygodniu pacjenci z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wykazywali odpowiednio podobną i większą o 60% ekspozycję osoczową wobec prawidłowej czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek przewlekle hemodializowanych dawka 135 mikrogramów raz w tygodniu dawała ekspozycję mniejszą o 34%. Po wielokrotnym podaniu pegylowanego interferonu alfa-2b klirens zmniejszał się średnio o 17% i 44% odpowiednio przy umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach nerek; klirens u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami niepoddawanych hemodializom i hemodializowanych był podobny. Osoby w podeszłym wieku: na podstawie badań PROUD-PV i CONTINUATION-PV nie ma konieczności dostosowania dawki. Rasa nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę.