Rupatadyna

Inne leki przeciwhistaminowe do stosowania ogólnego; kod ATC: R06AX28. Przeciwhistaminowy lek drugiej generacji, długo działający antagonista histaminy o selektywnym działaniu antagonistycznym na obwodowe receptory H1. Część aktywności przeciwhistaminowej może wynikać z metabolitów (desloratadyna i jej hydroksylowany metabolit), które zachowują działanie i mogą częściowo przyczyniać się do ogólnej skuteczności. W badaniach in vitro, w dużym stężeniu, hamuje degranulację komórek tucznych indukowaną bodźcami immunologicznymi i nieimmunologicznymi oraz hamuje uwalnianie cytokin, zwłaszcza TNFα, przez ludzkie komórki tuczne i monocyty; kliniczne znaczenie tych obserwacji wymaga dalszego potwierdzenia. W patofizjologii pokrzywki rozwój zmian pokrzywkowych zależy głównie od histaminy oraz innych mediatorów [czynnik aktywujący płytki krwi (PAF) i cytokiny], a zdolność blokowania uwalniania histaminy i innych mediatorów reakcji zapalnej leży u podłoża oczekiwanej skuteczności w łagodzeniu objawów różnych rodzajów pokrzywek.

Objawowe leczenie alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i pokrzywki u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat. U dzieci w wieku od 2 do 11 lat: alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa, w tym przewlekłe, oraz pokrzywka.

Podanie doustne. Dorośli i młodzież powyżej 12 lat: 10 mg (jedna tabletka) raz na dobę, niezależnie od posiłku. Dzieci od 2 do 11 lat – roztwór doustny 1 mg/ml: przy masie ciała ≥25 kg – 5 ml (5 mg rupatadyny) raz na dobę, z jedzeniem lub niezależnie od posiłku; przy masie ciała ≥10 kg, ale <25 kg – 2,5 ml (2,5 mg rupatadyny) raz na dobę, z jedzeniem lub niezależnie od posiłku. Postać tabletek 10 mg nie jest zalecana u dzieci poniżej 12 lat; u dzieci poniżej 2 lat nie zaleca się stosowania ze względu na brak danych w tej populacji. Osoby w podeszłym wieku: zachować ostrożność. Niewydolność nerek lub wątroby: ze względu na brak doświadczenia klinicznego nie zaleca się stosowania u tych pacjentów.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomaltazy (postać roztworu doustnego) - dziedziczna nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy (postać tabletek) Ostrożnie: - wydłużenie odstępu QT - niewyrównana hipokaliemia - stany predysponujące do arytmii, np. klinicznie istotna bradykardia, ostre niedokrwienie mięśnia sercowego - wiek podeszły (65 lat i starsi), z uwagi na możliwą zwiększoną wrażliwość - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (silnych należy unikać) - zaburzenia czynności nerek lub wątroby przy zawartości glikolu propylenowego (postać roztworu doustnego)

Badania interakcji z rupatadyną w postaci tabletek 10 mg prowadzono wyłącznie u dorosłych i młodzieży powyżej 12 lat; w postaci roztworu doustnego u dzieci badań interakcji nie przeprowadzono. Wpływ innych leków na rupatadynę: należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, nefazodon), a przy równoczesnym stosowaniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (erytromycyna, flukonazol, diltiazem) zachować ostrożność. W dawce 20 mg łącznie z ketokonazolem lub erytromycyną ogólnoustrojowa ekspozycja na rupatadynę wzrasta odpowiednio 10-krotnie oraz 2-3-krotnie. Zmian tych nie wiązano z wpływem na odstęp QT ani ze zwiększeniem działań niepożądanych w porównaniu z podawaniem tych leków oddzielnie. Sok grejpfrutowy: jednoczesne podawanie soku grejpfrutowego zwiększa 3,5-krotnie ogólnoustrojową ekspozycję na rupatadynę. wynika to z obecności w grejpfrucie związków hamujących CYP3A4, co może zwiększać stężenia w osoczu leków metabolizowanych tą drogą; ponadto grejpfrut może wpływać na jelitowe systemy transportu leków, takie jak glikoproteina P – dlatego soku grejpfrutowego nie należy przyjmować jednocześnie z rupatadyną. Wpływ rupatadyny na inne leki: ostrożność wskazana przy jednoczesnym podawaniu z innymi metabolizowanymi lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, gdyż wiedza o wpływie rupatadyny na inne leki jest ograniczona. Midazolam: po podaniu 10 mg rupatadyny z 7,5 mg midazolamu obserwowano nieznacznie większy wzrost ekspozycji na midazolam (Cmax i AUC), co wskazuje, że rupatadyna działa jako łagodny inhibitor CYP3A4. Statyny: w badaniach klinicznych niezbyt często zgłaszano bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK (fosfokinazy kreatynowej); ryzyko interakcji ze statynami, z których część również jest metabolizowana przez CYP3A4, jest nieznane, dlatego jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności. Leki hamujące czynność OUN: podobnie jak w przypadku innych leków przeciwhistaminowych, nie można wykluczyć interakcji z lekami hamującymi czynność OUN.

U dorosłych i młodzieży najczęściej występowały: senność (9,4%), bóle głowy (6,9%), uczucie zmęczenia (3,1%), astenia (1,5%), suchość błony śluzowej jamy ustnej (1,2%) i zawroty głowy (1,03%). Większość działań niepożądanych obserwowanych podczas badań klinicznych była łagodna do umiarkowanej i zazwyczaj nie wymagała przerwania leczenia. Często: senność, ból głowy, zawroty głowy; suchość w jamie ustnej; zmęczenie, astenia. Niezbyt często: zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa; zwiększenie łaknienia; zaburzenia koncentracji; krwawienia z nosa, suchość błony śluzowej nosa, kaszel, suchość w gardle, bóle jamy ustnej i gardła; nudności, bóle w nadbrzuszu, biegunka, niestrawność, wymioty, bóle brzucha, zaparcia; wysypka; bóle pleców, bóle stawów, bóle mięśni; zwiększone pragnienie, złe samopoczucie, gorączka, drażliwość; zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększenie masy ciała. Rzadko: reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka); tachykardia i kołatanie serca. Po wprowadzeniu do obrotu (postać tabletek 10 mg) zgłaszano: tachykardię, kołatanie serca i reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę). U dzieci w wieku 2–11 lat (postać roztworu doustnego) obserwowano: często – zakażenia górnych dróg oddechowych; ból głowy, senność; niezbyt często – eozynofilia, neutropenia; zawroty głowy; nudności; wyprysk, nocne pocenie się; zmęczenie.

Dane kliniczne dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy. Z ostrożności zaleca się unikanie stosowania rupatadyny w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – rupatadyna przenika do mleka u zwierząt; nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność. W badaniach na zwierzętach wykazano znaczące zmniejszenie płodności przy poziomach narażenia większych niż obserwowane u ludzi po podaniu maksymalnej dawki leczniczej.

W dawce 10 mg nie wykazuje wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mimo to przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn należy zachować ostrożność, dopóki nie zostanie ustalona indywidualna reakcja pacjenta na rupatadynę.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie, z t max około 0,75 godziny po podaniu. Po jednorazowej dawce 10 mg średnie C max wynosiło 2,6 ng/ml, a po dawce 20 mg – 4,6 ng/ml; po dawkowaniu 10 mg raz na dobę przez 7 dni średnie C max wynosiło 3,8 ng/ml. Farmakokinetyka liniowa w zakresie 10–20 mg po podaniu jednorazowym i wielokrotnym. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 98,5–99%. Nigdy nie podawana dożylnie u ludzi, brak danych o bezwzględnej dostępności biologicznej. Eliminacja: stężenie w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo, średni okres półtrwania w fazie eliminacji 5,9 godziny. W badaniu wydalania (rupatadyna znakowana 14C) 34,6% radioaktywności wykryto w moczu, a 60,9% w kale w ciągu 7 dni. Metabolizm: podawana doustnie podlega w znaczącym stopniu metabolizmowi pierwszego przejścia; w moczu i kale stwierdzano nieznaczne ilości niezmienionej substancji czynnej, co oznacza niemal całkowity metabolizm. Metabolizowana głównie przez cytochrom P450 (CYP3A4). Metabolity aktywne: desloratadyna i inne hydroksylowane pochodne, stanowiące odpowiednio około 27% i 48% całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej substancji czynnych. Wpływ pokarmu: zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) o około 23%; ekspozycja na aktywny i główny nieaktywny metabolit praktycznie bez zmian (spadek odpowiednio o ok. 5% i 3%); t max wydłuża się o 1 godzinę, bez wpływu na C max, różnice bez znaczenia klinicznego. Profil hamowania i indukcji enzymów: hamowanie CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 i UGT2B7 mało prawdopodobne; nie przewiduje się hamowania transporterów OATP1B1, OATP1B3 i BCRP w wątrobie i jelitach; wykryto słabe hamowanie glikoproteiny P (P-gp) w jelicie cienkim. Indukcja CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 w wątrobie in vivo mało prawdopodobna; działa jako słaby inhibitor CYP3A4. Dzieci: w podgrupach 2–5 i 6–11 lat rupatadyna wchłaniana szybko, średnie C max po podaniu wielokrotnym odpowiednio 1,9 i 2,5 ng/ml; AUC 10,4 ng·h/ml (2–5 lat) i 10,7 ng·h/ml (6–11 lat), zbliżone do wartości u dorosłych i młodzieży. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji dłuższy niż u dorosłych i młodzieży: 15,9 godz. (2–5 lat) i 12,3 godz. (6–11 lat). Osoby w podeszłym wieku: wartości AUC i C max większe niż u osób młodszych, prawdopodobnie z powodu zmniejszonego wątrobowego metabolizmu pierwszego przejścia; różnic nie obserwowano dla metabolitów. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u osób w podeszłym wieku i młodych wynosił odpowiednio 8,7 godz. i 5,9 godz. Ze względu na brak znaczenia klinicznego nie jest konieczne dostosowanie dawki 10 mg u osób w podeszłym wieku.