Ryfaksymina

Antybiotyk z grupy ryfamycyn (ansamycyn), syntetyczna pochodna ryfamycyny S. Nieodwracalnie wiąże się z podjednostką beta bakteryjnej, zależnej od DNA polimerazy RNA, przez co hamuje syntezę bakteryjnego RNA i białek. Działanie bakteriobójcze; antybiotyk niewchłanialny o działaniu bakteriobójczym. Spektrum: szerokie spektrum przeciwbakteryjne, obejmujące większość bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich, tlenowych i beztlenowych, odpowiedzialnych za zakażenia jelitowe. Silne działanie w niskich stężeniach na bakterie Gram-dodatnie (zwłaszcza gronkowce, także penicylinooporne), a słabsze, w wyższych stężeniach, na tlenowe i beztlenowe bakterie Gram-ujemne. Działanie miejscowe: z powodu bardzo niskiego wchłaniania działa miejscowo w świetle jelita i nie jest klinicznie skuteczna w leczeniu chorób wywołanych przez bakterie, które przeniknęły przez śluzówkę jelit do organizmu. Oporność: rozwój oporności wynika głównie z odwracalnej, jednostopniowej mutacji chromosomalnej w obrębie genu rpoB kodującego bakteryjną polimerazę RNA.

Zakażenia jelitowe wywołane przez bakterie wrażliwe na ryfaksyminę oraz biegunka podróżnych – u dorosłych i dzieci powyżej 12 lat; z wyłączeniem biegunek przebiegających z gorączką i (lub) krwią w kale oraz gdy liczba nieuformowanych stolców jest równa lub przekracza 8 na dobę. U dorosłych: zespół jelita nadwrażliwego (postać biegunkowa); encefalopatia wątrobowa; objawowa, niepowikłana choroba uchyłkowa jelita grubego u pacjentów stosujących dietę bogatoresztkową.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne ryfamycyny - niedrożność jelit, również częściowa - ciężkie wrzodziejące zmiany jelitowe - rzadkie dziedziczne nietolerancje fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomaltazy Ostrożnie: - choroby wątroby (marskość, zapalenie wątroby) ze względu na ryzyko ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka - biegunka z gorączką, krwią w stolcu lub dużą częstością stolców (≥ 8/dobę) - ryzyko biegunki i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy związanych z Clostridium difficile - jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny P, np. cyklosporyny - jednoczesne leczenie warfaryną z powodu wahań INR i ryzyka krwotoku - cukrzyca ze względu na zawartość sacharozy

Substrat glikoproteiny P; metabolizowana przez CYP3A4. W warunkach in vitro nie hamuje głównych izoenzymów cytochromu P-450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4); nie indukuje CYP1A2 ani CYP2B6, wykazuje słabe działanie indukujące CYP3A4. U zdrowych ochotników nie wpływa istotnie na farmakokinetykę substratów CYP3A4, jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na większe narażenie ogólnoustrojowe, nie można wykluczyć obniżenia ekspozycji na jednocześnie podawane substraty CYP3A4 (m.in. warfaryna, leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwarytmiczne, doustne środki antykoncepcyjne). Warfaryna: u leczonych warfaryną opisywano zarówno obniżenie, jak i podwyższenie INR. Przy jednoczesnym stosowaniu konieczne staranne monitorowanie INR podczas włączania i po zakończeniu terapii ryfaksyminą; może być wymagane dostosowanie dawki doustnych leków przeciwkrzepliwych. Inhibitory CYP3A4: nie wiadomo, czy jednocześnie podawane inhibitory CYP3A4 zwiększają narażenie ogólnoustrojowe na ryfaksyminę. Inhibitory glikoproteiny P: jednoczesne podanie cyklosporyny (600 mg, silny inhibitor P-gp) z pojedynczą dawką ryfaksyminy (550 mg) powodowało u zdrowych ochotników 83-krotny wzrost średniego Cmax i 124-krotny wzrost średniego AUC ryfaksyminy, o nieznanym znaczeniu klinicznym. Białka transportowe: interakcje z substancjami transportowanymi przez P-gp lub inne białka (MRP2, MRP4, BCRP, BSEP) uznaje się za mało prawdopodobne. Węgiel aktywowany: ryfaksyminę należy przyjmować co najmniej 2 godziny po podaniu węgla aktywnego. Ryfamycyny: brak doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu z innym antybiotykiem z grupy ryfamycyn podawanym w celu leczenia ogólnoustrojowego zakażenia bakteryjnego.

Ciężkie reakcje skórne: zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zgłaszane głównie u pacjentów z chorobami wątroby (marskość, zapalenie wątroby); obie z częstością nieznaną, podobnie jak obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, wyprysk, rumień, świąd, wybroczyny i pokrzywka. Ze strony przewodu pokarmowego – często: wzmożone napięcie powłok brzusznych, ból brzucha, zaparcie, nagła potrzeba wypróżnienia się, biegunka, wzdęcie z oddawaniem wiatrów, nudności, bolesne parcie na stolec, wymioty; niezbyt często: ból w górnej części jamy brzusznej, wodobrzusze, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaburzenie motoryki przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w stolcu, twarde stolce, stolce z domieszką śluzu, zaburzenia smaku. Krew i układ chłonny – niezbyt często: limfocytoza, monocytoza, neutropenia; częstość nieznana: trombocytopenia. Serce, niezbyt często: kołatanie serca. Ucho i błędnik, niezbyt często: zawroty głowy, ból ucha. Narząd wzroku, niezbyt często: podwójne widzenie. Zaburzenia ogólne – często: gorączka; niezbyt często: stany asteniczne, ból i dyskomfort, dreszcze, zimne poty, nadmierna potliwość, choroba grypopodobna, obrzęk obwodowy. Wątroba i drogi żółciowe – niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej; częstość nieznana: nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych. Układ immunologiczny – częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość. Zakażenia – niezbyt często: kandydoza, drożdżakowe zakażenie pochwy, zakażenie Herpes simplex, zapalenie nosa i gardła, zapalenie gardła, infekcje górnych dróg oddechowych; częstość nieznana: zakażenia Clostridium. Badania diagnostyczne – częstość nieznana: zaburzenia międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Metabolizm – niezbyt często: zmniejszone łaknienie, odwodnienie. Układ mięśniowo-szkieletowy – niezbyt często: ból pleców, skurcz mięśni, mialgia, osłabienie siły mięśniowej, ból szyi. Układ nerwowy – często: zawroty głowy, ból głowy; niezbyt często: niedoczulica, migrena, parestezje, zatokowy ból głowy, senność; częstość nieznana: stan przedomdleniowy. Zaburzenia psychiczne – niezbyt często: zaburzenia snu, obniżony nastrój, bezsenność, nerwowość. Nerki i drogi moczowe – niezbyt często: obecność krwi w moczu, glikozuria, częstomocz, wielomocz, białkomocz. Układ rozrodczy – niezbyt często: nadmiernie częste miesiączkowanie. Układ oddechowy – niezbyt często: kaszel, suchość w gardle, duszność, niedrożność nosa, ból gardła i krtani, wodnisty wyciek z nosa. Skóra i tkanka podskórna – niezbyt często: wysypki, wykwity skórne i osutka, reakcje fotoalergiczne. Zaburzenia naczyniowe – niezbyt często: nagłe zaczerwienienie twarzy, wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne. W badaniach na zwierzętach obserwowano przemijający wpływ na kostnienie oraz zaburzenia rozwoju układu kostnego u płodów, przy czym kliniczne znaczenie tych obserwacji u ludzi pozostaje nieznane. Z uwagi na ostrożność stosowanie w ciąży nie jest zalecane. W okresie laktacji nie ustalono, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o zaprzestaniu terapii należy podjąć po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność u samców i samic.

Wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; w badaniach klinicznych z grupą kontrolną zgłaszano zawroty głowy i senność.

Wchłanianie: po podaniu doustnym postać polimorficzna α praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego – poniżej 1%. Po wielokrotnym podaniu dawek terapeutycznych zdrowym ochotnikom oraz osobom z uszkodzoną śluzówką jelit stężenia w osoczu są znikome, poniżej 10 ng/ml. Po jednorazowym doustnym podaniu 400 mg na czczo stężenia maksymalne wynoszą poniżej 5 ng/ml, a AUC poniżej 15 ng•h/ml. Klinicznie nieistotny wzrost wchłaniania obserwowano po podaniu w ciągu 30 minut od wysokotłuszczowego śniadania. Inne formy polimorficzne niż α wchłaniają się w znacznie większym stopniu. Wchłanianie wykazuje kinetykę nieliniową, zależną od wielkości dawki, co wynika z ograniczonej rozpuszczalnością możliwości wchłaniania. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane – średnio 67,5% u zdrowych ochotników oraz 62% u pacjentów z niewydolnością wątroby. Metabolizm: substancja ekstrahowana z kału występuje w postaci niezmienionej, co wskazuje, że nie jest rozkładana ani metabolizowana podczas pasażu przez przewód pokarmowy. Eliminacja: wydalanie odbywa się niemal wyłącznie z kałem (96,9% podanej dawki). Ilość wykrywana w moczu nie przekracza 0,4% dawki. Niewydolność wątroby: dane kliniczne wskazują na wyższe narażenie ogólnoustrojowe niż u osób zdrowych. Mimo to, wobec miejscowego działania ograniczonego do przewodu pokarmowego, bardzo niskiej biodostępności ogólnoustrojowej oraz danych o bezpieczeństwie u chorych z marskością wątroby, nie zaleca się dostosowywania dawkowania w tej grupie. Niewydolność nerek: brak danych klinicznych dotyczących stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci: farmakokinetyka nie była badana u dzieci w żadnym wieku.