Ryluzol

Antagonista glutaminianu; grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC N07XX02. W patogenezie stwardnienia zanikowego bocznego, choć nie w pełni wyjaśnionej, za śmierć komórki uważa się odpowiedzialny glutaminian – podstawowy pobudzający neuroprzekaźnik w ośrodkowym układzie nerwowym. Przypuszczalny mechanizm polega na hamowaniu procesów przebiegających z udziałem glutaminianu, przy czym dokładny mechanizm działania pozostaje niejasny. Prawdopodobnie hamuje presynaptyczne uwalnianie glutaminianu oraz zaburza jego działanie postsynaptyczne.

Przedłużenie życia lub opóźnienie konieczności zastosowania wentylacji mechanicznej w stwardnieniu zanikowym bocznym (SLA). Wykazano przedłużenie czasu przeżycia u pacjentów z SLA, przy czym przeżycie definiowano jako stan bez intubacji do wentylacji mechanicznej i bez tracheotomii. Ograniczenia skuteczności: brak dowodów na działanie lecznicze wobec czynności motorycznych, czynności płuc, drżeń włókienkowych, siły mięśniowej oraz objawów motorycznych; brak wykazanej skuteczności w późnych stadiach SLA. Skuteczność i bezpieczeństwo badano wyłącznie w SLA, dlatego nie należy stosować w innych postaciach choroby neuronu ruchowego.

Leczenie ryluzolem może być rozpoczęte jedynie przez lekarza specjalistę posiadającego doświadczenie w leczeniu chorób neuronu ruchowego. Droga podania: doustna. Dorośli i osoby w podeszłym wieku: zalecana dobowa dawka wynosi 100 mg (50 mg co 12 godzin). Nie należy oczekiwać zwiększenia skuteczności po zastosowaniu większych dawek. Podeszły wiek: dane farmakokinetyczne wskazują, że nie ma specjalnych zaleceń odnośnie stosowania w tej populacji. Zaburzenia czynności nerek: nie zaleca się stosowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie prowadzono badań z dawkowaniem wielokrotnym w tej populacji. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży ze zwyrodnieniowymi chorobami układu nerwowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - choroba wątroby lub zwiększenie aktywności aminotransferaz powyżej trzykrotnej górnej granicy normy - ciąża - okres karmienia piersią Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby w wywiadzie lub nieznaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT do trzykrotnej górnej granicy normy), stężenia bilirubiny i (lub) aktywności GGT - skłonność do śródmiąższowej choroby płuc, niekiedy o ciężkim przebiegu - choroby przebiegające z gorączką, wymagające oznaczenia liczby krwinek białych z uwagi na ryzyko neutropenii - zaburzenia czynności nerek (brak badań z dawkami wielokrotnymi)

Nie prowadzono badań klinicznych mających na celu ustalenie interakcji ryluzolu z innymi produktami leczniczymi. Cytochrom CYP1A2 jest głównym izoenzymem biorącym udział w początkowej fazie przemian oksydacyjnych ryluzolu, co warunkuje kierunek interakcji. Inhibitory CYP1A2 mogą zwalniać szybkość eliminacji ryluzolu; należą do nich kofeina, diklofenak, diazepam, nicergolina, klomipramina, imipramina, fluwoksamina, fenacetyna, teofilina, amitryptylina i chinolony. Induktory CYP1A2 mogą przyspieszać eliminację ryluzolu; wśród nich dym papierosowy, żywność pieczona na węglu, ryfampicyna i omeprazol.

Najczęściej: osłabienie, nudności oraz nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby. Bardzo często: nudności; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby; osłabienie. Często: ból głowy, zawroty głowy, parestezje wokół ust i senność; tachykardia; biegunka, ból brzucha, wymioty; ból. Niezbyt często: niedokrwistość; reakcja anafilaktoidalna, obrzęk naczynioruchowy; śródmiąższowa choroba płuc; zapalenie trzustki. Częstość nieznana: ostra neutropenia; zapalenie wątroby; wysypka. Zaburzenia wątroby: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej występowało zwykle w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia; zazwyczaj było przemijające, a w trakcie leczenia, po 2 do 6 miesiącach, aktywność zmniejszała się do poziomu poniżej dwukrotnej wartości górnej granicy wartości prawidłowych. Wzrost ten mógł być związany z żółtaczką. U pacjentów ze zwiększeniem aktywności ALT powyżej pięciokrotnej wartości górnej granicy normy przerywano leczenie i w większości przypadków aktywność wracała poniżej dwukrotnej wartości górnej granicy normy w ciągu 2 do 4 miesięcy. Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby częściej występują u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (3,2%) niż rasy kaukaskiej (1,8%). Ponadto opisywano: okołoustne parestezje, obniżenie czynności płuc oraz nieżyt nosa. W razie przedawkowania: ciężka neutropenia po niezamierzonym zwiększeniu dawki do 200 mg/dobę; methemoglobinemia po celowym przyjęciu 2,8 g ryluzolu. Zespół amnestyczny utrzymujący się ponad rok po spożyciu 3 g ryluzolu.

Ciąża: przeciwwskazany do stosowania w ciąży; brak doświadczenia klinicznego w zastosowaniu ryluzolu u kobiet w ciąży. Laktacja: przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią; nie wiadomo, czy ryluzol jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Płodność: w badaniach płodności u szczurów wykazano niewielkie zaburzenia zdolności rozrodczych i płodności po dawce 15 mg/kg mc./dobę (czyli większej niż zalecana dawka lecznicza), co wiązało się prawdopodobnie z działaniem uspokajającym i nasennym.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Wskazane ostrzeżenie o możliwości wystąpienia zawrotów głowy i uczucia wirowania oraz zalecenie powstrzymania się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w razie ich wystąpienia. Zawroty głowy mogą mieć charakter ośrodkowy oraz obwodowy (błędnikowy).

Wchłanianie: po podaniu doustnym ryluzol jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne osiągane jest w ciągu 60 do 90 minut (Cmax = 173 ± 72 ng/mL). Wchłonięciu ulega około 90% dawki, a bezwzględna biodostępność wynosi 60 ± 18%. Szybkość i stopień wchłaniania zmniejsza się przy podaniu z posiłkiem bogatym w tłuszcze (zmniejszenie Cmax o 44%, AUC o 17%). Farmakokinetyka liniowa: stężenia w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki, profil jest niezależny od dawki. Po podaniu wielokrotnym stężenie niezmienionego ryluzolu w osoczu jest około 2-krotnie większe niż po dawce jednorazowej, a stan stacjonarny osiągany jest w czasie krótszym niż 5 dni. Dystrybucja: intensywna dystrybucja w całym organizmie, przenikanie przez barierę krew–mózg; objętość dystrybucji około 245 ± 69 L (3,4 L/kg mc.). Wiązanie z białkami osocza około 97%, głównie z albuminą i lipoproteinami. Metabolizm: głównym związkiem w osoczu jest niezmieniony ryluzol; jest szybko metabolizowany przez cytochrom P450, a następnie sprzęgany z kwasem glukuronowym. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie jest cytochrom P450 1A2. Główny szlak: początkowe utlenianie przy udziale CYP1A2 do N-hydroksyryluzolu (RPR 112512) – głównego metabolitu – następnie szybko sprzęganego z kwasem glukuronowym do O- i N-glukuronidów. Metabolity w moczu: trzy pochodne fenolowe, jedna ureidopochodna i niezmieniony ryluzol. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 9 do 15 godzin. Wydalanie głównie z moczem – około 90% dawki, w tym ponad 85% w postaci glukuronidów. Jedynie 2% wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności nerek: po jednorazowej dawce doustnej 50 mg nie obserwuje się istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim, przewlekłym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10–50 mL/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnym, przewlekłym zaburzeniem czynności wątroby AUC po pojedynczej dawce doustnej 50 mg zwiększa się około 1,7-krotnie, a u pacjentów z umiarkowanym, przewlekłym zaburzeniem – około 3-krotnie. Ryluzol jest przeciwwskazany w chorobie wątroby lub przy znacznie podwyższonych wartościach enzymów wątrobowych; badania czynności wątroby należy wykonać przed leczeniem i w jego trakcie. Podeszły wiek: u pacjentów >70 lat parametry farmakokinetyczne po podaniu wielokrotnym (50 mg 2 razy na dobę przez 4,5 dnia) nie ulegają zmianie. Rasa: w porównaniu z mężczyznami rasy kaukaskiej u Japończyków po wielokrotnym podaniu doustnym stwierdzono mniejszą ekspozycję na ryluzol i podobną ekspozycję na metabolit; znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Istnieją też dane wskazujące, że klirens ryluzolu jest zmniejszony u pacjentów japońskich.