Rywaroksaban

Bezpośredni, wysoce wybiórczy inhibitor aktywowanego czynnika X (Xa), czynny po podaniu doustnym; należy do doustnych bezpośrednich inhibitorów aktywowanego czynnika X. Grupa: substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC B01AF01. Zahamowanie aktywności czynnika Xa przerywa zarówno wewnątrz-, jak i zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia, co hamuje wytwarzanie trombiny oraz powstawanie zakrzepu. Nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II) i nie wykazano wpływu na płytki krwi. Efekt farmakodynamiczny: hamowanie aktywności czynnika Xa jest zależne od dawki; wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki, a przy oznaczeniu odczynnikiem Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu (r = 0,98). Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest również ulegają wydłużeniu zależnemu od dawki, jednak testy te nie są zalecane do oceny działania farmakodynamicznego. Rutynowe monitorowanie parametrów krzepnięcia nie jest konieczne, a w razie wskazania klinicznego stężenie można oznaczyć skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa.

Dorośli: profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka – zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥ 75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie. Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych. Dzieci i młodzież: leczenie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) i profilaktyka nawrotów ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i o masie ciała od 30 kg do ponad 50 kg, po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego.

Podanie doustne. Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej (dorośli): 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną. Leczenie kontynuować długotrwale, pod warunkiem że korzyść z profilaktyki przeważa nad ryzykiem krwawienia. Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP (dorośli): dawka początkowa w ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i profilaktyki nawrotów. Krótkotrwałe leczenie (co najmniej 3 miesiące) rozważa się u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia rozważa się przy ZŻG lub ZP wtórnej niezwiązanej z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, idiopatycznej lub nawrotowej w wywiadzie. Przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP: po zakończeniu co najmniej 6 miesięcy leczenia ZŻG lub ZP zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu – z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotem podczas profilaktyki dawką 10 mg – rozważa się 20 mg raz na dobę. Okres leczenia i dawkę dostosowuje się indywidualnie po ocenie korzyści względem ryzyka krwawienia. Leczenie ŻChZZ i profilaktyka nawrotów ŻChZZ (dzieci i młodzież <18 lat): leczenie rozpoczyna się po co najmniej 5 dniach początkowego pozajelitowego leczenia przeciwzakrzepowego. Dawkę oblicza się na podstawie masy ciała. Masa ciała 30–50 kg: 15 mg raz na dobę (maksymalna dawka dobowa). Masa ciała ≥50 kg: 20 mg raz na dobę (maksymalna dawka dobowa). Dla masy ciała poniżej 30 kg przeznaczone są inne postacie farmaceutyczne. Masę ciała dziecka monitoruje się i regularnie weryfikuje dawkę, aby utrzymać dawkę terapeutyczną; dostosowanie dawki tylko w oparciu o zmianę masy ciała. Leczenie kontynuuje się przez co najmniej 3 miesiące, a w razie potrzeby klinicznej można je wydłużyć maksymalnie do 12 miesięcy. Brak danych uzasadniających zmniejszenie dawki po 6 miesiącach; po 3 miesiącach ocenia się indywidualny stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając ryzyko nawrotu zakrzepicy wobec ryzyka krwawienia. Migotanie przedsionków niezwiązane z wadą zastawkową poddawane PCI z założeniem stentu: ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg raz na dobę (lub 10 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek – klirens kreatyniny 30–49 ml/min) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy. Kardiowersja: można rozpoczynać lub kontynuować leczenie u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji. U pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na podstawie echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe. Pominięcie dawki (schemat raz na dobę): należy niezwłocznie przyjąć dawkę i następnego dnia kontynuować przyjmowanie raz na dobę; nie stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W fazie schematu 15 mg dwa razy na dobę (dni 1–21): należy niezwłocznie przyjąć dawkę, aby zapewnić przyjęcie 30 mg na dobę – możliwe jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg – a następnego dnia kontynuować regularne dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę. U dzieci: pominiętą dawkę przyjmuje się jak najszybciej, ale tylko tego samego dnia; jeśli to niemożliwe, dawkę się pomija i kontynuuje kolejną zgodnie z zaleceniem, bez przyjmowania dwóch dawek jednocześnie. Zmiana z antagonistów witaminy K (VKA) na rywaroksaban: w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej – przerwać VKA i rozpocząć rywaroksaban, gdy INR ≤ 3,0; w leczeniu ZŻG, ZP i profilaktyce nawrotów u dorosłych oraz w leczeniu ŻChZZ i profilaktyce nawrotów u dzieci i młodzieży – gdy INR ≤ 2,5. Po przejściu z VKA wartości INR są nieprawdziwie podwyższone; INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego rywaroksabanu i nie należy go stosować. Zmiana z rywaroksabanu na VKA (dorośli): VKA podaje się równocześnie, aż INR będzie ≥ 2,0; przez pierwsze dwa dni stosuje się standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie według testów INR. Podczas jednoczesnego leczenia INR bada się nie wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką rywaroksabanu; po odstawieniu rywaroksabanu wiarygodny pomiar INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce. Dzieci: rywaroksaban kontynuuje się przez 48 godzin po pierwszej dawce VKA; po 2 dniach jednoczesnego podawania wykonuje się badanie INR przed następną zaplanowaną dawką, a jednoczesne podawanie kontynuuje się aż INR będzie ≥ 2,0. Zmiana z pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego na rywaroksaban: przerwać jego podawanie i rozpocząć rywaroksaban od 0 do 2 godzin przed następnym zaplanowanym podaniem pozajelitowym (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w chwili przerwania ciągłego wlewu (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej). Zmiana z rywaroksabanu na lek pozajelitowy: pierwszą dawkę leku pozajelitowego podaje się w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka rywaroksabanu. Zaburzenia czynności nerek (dorośli): u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu znacznie wzrasta, dlatego należy zachować ostrożność. Przy umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) lub ciężkim (15–29 ml/min) zaburzeniu, w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej w migotaniu przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę. W leczeniu ZŻG, ZP i profilaktyce nawrotów stosuje się 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie, a następnie zmniejszenie dawki z 20 mg do 15 mg raz na dobę rozważa się tylko wtedy, gdy ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotu. Gdy zalecaną dawką jest 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki. Przy łagodnym zaburzeniu (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) nie ma potrzeby zmiany dawki. Dzieci i młodzież: przy łagodnym zaburzeniu czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 50–80 ml/min/1,73 m²) nie ma potrzeby dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby wiążącą się z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym z marskością stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh. Pacjenci w podeszłym wieku, masa ciała (dorośli), płeć: nie ma potrzeby zmiany dawkowania. Sposób podawania: postać 15 mg należy przyjmować z jedzeniem; postać 20 mg należy przyjmować z jedzeniem. U dzieci i młodzieży: tabletkę połyka się, popijając płynem, przyjmuje z posiłkiem, w odstępie około 24 godzin. Jeśli pacjent natychmiast wypluje dawkę lub zwymiotuje w ciągu 30 minut od przyjęcia, podaje się nową dawkę; jeśli wymioty wystąpią po 30 minutach, dawki się nie powtarza, a następną przyjmuje w zaplanowanym czasie. Tabletki nie można dzielić w celu uzyskania części dawki. Dla pacjentów niemogących połykać całych tabletek: tabletkę można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym bezpośrednio przed podaniem doustnym, a po podaniu rozgniecionych tabletek 15 mg lub 20 mg należy natychmiast przyjąć posiłek. Rozgniecioną tabletkę można też podawać przez zgłębnik żołądkowy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym - stany o znaczącym ryzyku poważnego krwawienia: czynne lub niedawne owrzodzenia przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy o wysokim ryzyku krwawienia, niedawny uraz mózgu lub kręgosłupa, niedawny zabieg neurochirurgiczny, na kręgosłupie lub okulistyczny, niedawny krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, tętniczo-żylne wady rozwojowe, tętniak lub poważne nieprawidłowości naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych - jednoczesne stosowanie innych leków przeciwzakrzepowych (heparyna niefrakcjonowana, heparyny drobnocząsteczkowe, pochodne heparyny, doustne antykoagulanty), poza sytuacją zmiany leczenia lub podawania heparyny niefrakcjonowanej w dawkach utrzymujących drożność cewnika naczyniowego - choroba wątroby przebiegająca z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym marskość klasy B i C wg Child-Pugh - ciąża i karmienie piersią - nowotwory złośliwe z dużym ryzykiem krwawienia Ostrożnie: - zwiększone ryzyko krwotoku - klirens kreatyniny 15–29 ml/min - niezalecane u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej wartości granicznej - dzieci i młodzież z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stosowanie niezalecane) - jednoczesne stosowanie leków zwiększających stężenie rywaroksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek - jednoczesne układowe leczenie azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV, jako silnymi inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P (stosowanie niezalecane) - jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę: NLPZ, kwasu acetylosalicylowego i inhibitorów agregacji płytek lub leków z grup SSRI i SNRI - wrodzone lub nabyte zaburzenia krzepnięcia - niekontrolowane ciężkie nadciśnienie tętnicze - schorzenia przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia mogące być źródłem krwawienia (choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, choroba refluksowa) - retinopatia naczyniowa - rozstrzenie oskrzeli lub krwawienie płucne w wywiadzie - aktywna choroba nowotworowa, zwłaszcza guzy przewodu pokarmowego lub układu moczowo-płciowego - niedawna przezcewnikowa wymiana zastawki aortalnej (TAVR) (stosowanie niezalecane) - protezy zastawek serca (stosowanie niezalecane) - zespół antyfosfolipidowy z zakrzepicą w wywiadzie, zwłaszcza potrójnie dodatni (stosowanie niezalecane) - hemodynamicznie niestabilna zatorowość płucna lub konieczność leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej (stosowanie niezalecane) - znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe ze względu na ryzyko krwiaka mogącego powodować trwałe porażenie - podeszły wiek - poważne reakcje skórne w wywiadzie (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół DRESS) – konieczność odstawienia po pierwszych objawach

Silne, jednoczesne hamowanie CYP3A4 i glikoproteiny P: ketokonazol (400 mg raz na dobę) lub rytonawir (600 mg 2 razy na dobę) prowadziły do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, co może zwiększać ryzyko krwawienia. Z tego względu odradza się skojarzenia z ogólnoustrojowymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol, oraz z inhibitorami HIV-proteazy, ponieważ są to silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P. Substancje hamujące silnie tylko jeden szlak eliminacji: oczekuje się, że substancje silnie blokujące wyłącznie CYP3A4 albo glikoproteinę P w mniejszym stopniu zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu. Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, zwiększa średnie AUC rywaroksabanu 1,5-krotnie, a Cmax 1,4-krotnie; interakcja prawdopodobnie nieistotna klinicznie u większości pacjentów, ale potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P, zwiększa średnie AUC i Cmax rywaroksabanu 1,3-krotnie; interakcja zwykle nieistotna klinicznie, lecz potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. Efekt nasila się w niewydolności nerek: u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna zwiększała średnie AUC rywaroksabanu 1,8-krotnie i Cmax 1,6-krotnie, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – AUC 2,0-krotnie i Cmax 1,6-krotnie w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Flukonazol (400 mg raz na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4, zwiększał średnie AUC rywaroksabanu 1,4-krotnie i średnie Cmax 1,3-krotnie; interakcja prawdopodobnie nieistotna klinicznie u większości pacjentów, potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. Dronedaron: wobec ograniczonych danych klinicznych należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Induktory CYP3A4: silny induktor ryfampicyna zmniejszał średnie AUC rywaroksabanu o około 50%, z towarzyszącym osłabieniem działań farmakodynamicznych. Inne silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego) mogą również zmniejszać stężenia rywaroksabanu w osoczu, dlatego należy unikać takich skojarzeń, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów zakrzepicy. Leki przeciwzakrzepowe: po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (40 mg) i rywaroksabanu (10 mg) obserwowano addytywne hamowanie aktywności czynnika Xa bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT), a enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia zaleca się ostrożność przy równoczesnym stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych. NLPZ i inhibitory agregacji płytek: po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) z naproksenem (500 mg) nie stwierdzono klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów działania farmakodynamiczne mogą być silniejsze. Ze 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych. Klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, następnie 75 mg) nie wywoływał interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), lecz w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, niezależne od agregacji płytek, stężenia P-selektyny ani aktywności receptora GPIIb/IIIa. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ (w tym kwasu acetylosalicylowego) oraz inhibitorów agregacji płytek, gdyż zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia. SSRI/SNRI: możliwe zwiększone ryzyko krwawienia z uwagi na ich działanie na płytki krwi; w badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych klinicznie istotnych krwawień. Warfaryna: zmiana leczenia z warfaryny (INR 2,0–3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub odwrotnie zwiększała czas protrombinowy/INR (Neoplastin) bardziej niż addytywnie (obserwowano indywidualne wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Brak istotnych interakcji: nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z midazolamem (substrat CYP3A4), digoksyną (substrat glikoproteiny P), atorwastatyną (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) ani omeprazolem, a sam rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje głównych izoform CYP, w tym CYP3A4.

Dominującym ryzykiem jest krwawienie – wynika z mechanizmu przeciwzakrzepowego i może dotyczyć każdej tkanki lub narządu, prowadząc do niedokrwistości pokrwotocznej. Stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami są krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%). Krew i układ chłonny: często niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametru laboratoryjnego); niezbyt często nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi), trombocytopenia. Układ immunologiczny: niezbyt często reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny; bardzo rzadko reakcja anafilaktyczna, w tym wstrząs anafilaktyczny. Układ nerwowy: często zawroty głowy, ból głowy; niezbyt często krwotok mózgowy i śródczaszkowy, omdlenie. Narząd wzroku: często krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy). Serce: niezbyt często tachykardia. Naczynia: często niedociśnienie tętnicze, krwiak. Układ oddechowy: często krwawienie z nosa, krwioplucie; bardzo rzadko eozynofilowe zapalenie płuc. Przewód pokarmowy: często krwawienie z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcie, biegunka, wymioty; niezbyt często suchość błony śluzowej jamy ustnej. Wątroba i drogi żółciowe: często zwiększenie aktywności aminotransferaz; niezbyt często zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie GGT; rzadko żółtaczka, zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (z lub bez towarzyszącego zwiększenia aktywności AlAT), cholestaza, zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórek wątroby). Skóra i tkanka podskórna: często świąd (w tym niezbyt częste przypadki świądu uogólnionego), wysypka, siniaczenie, krwotok skórny i podskórny; niezbyt często pokrzywka; bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół DRESS. Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna: często ból kończyny; niezbyt często wylew krwi do stawu; rzadko krwawienie domięśniowe; częstość nieznana zespół ciasnoty przedziałów powięziowych, wtórny do krwawienia. Nerki i drogi moczowe: często krwotok z układu moczowo-płciowego (w tym krwiomocz i nadmierne krwawienie miesiączkowe), zaburzenie czynności nerek (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi); częstość nieznana niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek, wtórna do krwawienia, wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji, nefropatia związana z antykoagulantami. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często gorączka, obrzęk obwodowy, ogólne obniżenie siły i energii (w tym zmęczenie i astenia); niezbyt często złe samopoczucie (w tym niemoc); rzadko obrzęk miejscowy. Badania diagnostyczne: niezbyt często zwiększenie LDH, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: często krwotok po zabiegu medycznym (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany), stłuczenie, wydzielina z rany; niezbyt często tętniak rzekomy w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej). Charakter i przebieg powikłań krwotocznych: objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym zgon) różnią się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W trakcie długotrwałego leczenia w porównaniu z antagonistami witaminy K częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości, obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa. Ryzyko krwawienia jest większe w wybranych grupach – u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym i (lub) jednocześnie stosujących leczenie wpływające na hemostazę. Dzieci i młodzież: profil bezpieczeństwa u 412 dzieci i młodzieży leczonych rywaroksabanem był podobny do obserwowanego u dorosłych. Częściej niż u dorosłych zgłaszano ból głowy (bardzo często, 16,7%), gorączkę (bardzo często, 11,7%), krwawienie z nosa (bardzo często, 11,2%), wymioty (bardzo często, 10,7%), tachykardię (często, 1,5%), zwiększenie stężenia bilirubiny (często, 1,5%) i zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (niezbyt często, 0,7%). Krwotok miesiączkowy obserwowano u 6,6% (często) dziewczynek po pierwszej miesiączce. Małopłytkowość występowała często (4,6%) w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży. Działania niepożądane u dzieci i młodzieży miały głównie nasilenie łagodne do umiarkowanego.

Bezpieczeństwo i skuteczność w ciąży nieustalone; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Ze względu na możliwy szkodliwy wpływ na reprodukcję, ryzyko wewnętrznego krwawienia oraz przenikanie przez łożysko – przeciwwskazany w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – bezpieczeństwo i skuteczność u matek karmiących nieustalone; wg badań na zwierzętach wydzielany do mleka. Przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Wymaga decyzji o przerwaniu karmienia albo o odstawieniu substancji. Płodność: brak specyficznych badań u ludzi oceniających wpływ na płodność. W badaniu płodności samców i samic szczurów nie stwierdzono takiego wpływu.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Notowano omdlenia (częstość nieznana) i zawroty głowy (często); wg innych danych omdlenia występują niezbyt często. Osoby, u których wystąpią te działania niepożądane, nie powinny prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Klasa: doustny bezpośredni inhibitor aktywnego czynnika X (Xa). Rywaroksaban to doustny bezpośredni inhibitor aktywowanego czynnika X. Wchłanianie: szybkie, z osiągnięciem Cmax w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Biodostępność po podaniu doustnym wysoka (80–100%) dla dawek 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Pokarm nie wpływa na AUC ani Cmax dawek 2,5 mg i 10 mg. Dla tabletki 20 mg na czczo biodostępność wynosi 66% wskutek zmniejszonego stopnia wchłaniania, a przyjęcie tabletki 20 mg z posiłkiem zwiększa średnie AUC o 39% w porównaniu z podaniem na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność; dlatego dawki 15 mg i 20 mg przyjmuje się z posiłkiem. Farmakokinetyka jest prawie liniowa do około 15 mg raz na dobę na czczo; po posiłku dawki 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność do dawki. W większych dawkach wchłanianie jest ograniczane uwalnianiem, ze zmniejszeniem biodostępności i współczynnika wchłaniania wraz ze wzrostem dawki. Zmienność osobnicza umiarkowana (CV% 30–40%). Wchłanianie zależne od miejsca uwalniania: zależy od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym; uwalnianie granulatu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego zmniejsza AUC o 29% i Cmax o 56% w porównaniu z tabletką. Ekspozycja jest dodatkowo zmniejszona przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej, dlatego należy unikać podawania dystalnie od żołądka. Dystrybucja: silne wiązanie z białkami osocza, ok. 92–95%, głównie z albuminami; objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) ok. 50 l. Metabolizm: metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od CYP; główne szlaki to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej i hydroliza wiązań amidowych. Substrat białek transportowych P-gp oraz Bcrp. W niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem w osoczu; brak głównego lub aktywnego krążącego metabolitu. Eliminacja: ok. 2/3 dawki podlega przemianom metabolicznym (połowa wydalana przez nerki, połowa z kałem), a pozostała 1/3 wydalana w postaci niezmienionej przez nerki z moczem, głównie w drodze aktywnego wydzielania nerkowego. Klirens ogólnoustrojowy ok. 10 l/h – substancja o małym klirensie. Po podaniu dożylnym dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 4,5 h. Po podaniu doustnym eliminacja ograniczana szybkością wchłaniania; końcowy okres półtrwania 5–9 h u osób młodych oraz 11–13 h u osób w podeszłym wieku. Podeszły wiek: większe stężenia w osoczu i ok. 1,5-krotnie większe AUC niż u osób młodszych, głównie wskutek zmniejszonego pozornego całkowitego i nerkowego klirensu; bez potrzeby zmiany dawkowania. Masa ciała: przy skrajnych wartościach masy ciała wpływ na stężenie w osoczu niewielki (<25%); bez potrzeby zmiany dawkowania. Płeć i rasa: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych/farmakodynamicznych między płciami. Brak istotnych klinicznie różnic między rasą kaukaską, afroamerykańską, latynoską, japońską i chińską. Zaburzenia czynności wątroby: w marskości z łagodnym zaburzeniem (Child-Pugh A) jedynie niewielkie zmiany farmakokinetyki (śr. 1,2-krotne zwiększenie AUC), porównywalne z grupą kontrolną. W umiarkowanym zaburzeniu (Child-Pugh B) znaczące 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC względem zdrowych ochotników, a AUC niezwiązanego rywaroksabanu 2,6-krotnie większe. W tej grupie, podobnie jak przy umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek, zmniejszone wydalanie nerkowe. Zahamowanie czynnika Xa 2,6-krotnie silniejsze, a PT 2,1-krotnie bardziej wydłużony niż u zdrowych; pacjenci ci bardziej podatni na działanie leku (bardziej strome nachylenie krzywej PK/PD stężenie–PT). Brak danych dla ciężkiego zaburzenia czynności wątroby. Przeciwwskazany: w chorobie wątroby wiążącej się z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia, w tym w marskości stopnia B i C wg Child-Pugh. Zaburzenia czynności nerek: zwiększenie ekspozycji skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek ocenianego wg klirensu kreatyniny. Przy zaburzeniu łagodnym (ClCr 50–80 ml/min), umiarkowanym (ClCr 30–49 ml/min) i ciężkim (ClCr 15–29 ml/min) AUC zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- i 1,6-krotnie. Ogólne zahamowanie czynnika Xa odpowiednio 1,5-; 1,9- i 2-krotnie silniejsze niż u zdrowych, a PT odpowiednio 1,3-; 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony. Ze względu na wysokie wiązanie z białkami osocza nie oczekuje się usuwania rywaroksabanu w dializie. Ostrożnie u pacjentów z klirensem kreatyniny 15–29 ml/min. Dzieci i młodzież: szybkie wchłanianie po podaniu doustnym w postaci tabletki lub granulatu do zawiesiny doustnej, bez różnicy szybkości i stopnia wchłaniania między tymi postaciami. Brak danych po podaniu dożylnym, dlatego bezwzględna biodostępność u dzieci nieznana. Dla rosnących dawek (mg/kg) zmniejszenie względnej biodostępności, sugerujące ograniczenia wchłaniania większych dawek nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem. Dawki oparte na masie ciała; Vss zależne od masy ciała, opisane funkcją allometryczną, śr. 113 l dla osoby o masie 82,8 kg, a klirens śr. 8 l/h dla osoby o masie 82,8 kg. Okres półtrwania w fazie dyspozycji maleje z młodszym wiekiem: od 4,2 h u młodzieży do ok. 3 h u dzieci 2–12 lat oraz odpowiednio 1,9 h i 1,6 h u dzieci od 0,5 roku do <2 lat i <0,5 roku. Zależność PK/PD: oceniano w zakresie dawek 5–30 mg dwa razy na dobę; zależność stężenie–aktywność czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax, a dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. Dla odczynnika Neoplastin wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej ok. 3–4 s/(100 µg/l).