Ryzedronian sodu

Aminobisfosfonian (pirydynylobisfosfonian); należy do bisfosfonianów, hamuje resorpcję kości. Wiąże się z hydroksyapatytami kości i hamuje resorpcję kości przez osteoklasty. Obrót kostny zmniejsza się, podczas gdy aktywność osteoblastów i mineralizacja kości pozostają zachowane. Działanie przeciwresorpcyjne: w badaniach przedklinicznych wykazuje silne działanie hamujące osteoklasty i właściwości przeciwresorpcyjne oraz w sposób zależny od dawki zwiększa masę kostną i biomechaniczną wytrzymałość szkieletu. Działanie potwierdzone pomiarem biochemicznych markerów obrotu kostnego w badaniach farmakodynamicznych i klinicznych. U kobiet po menopauzie zmniejszenie stężenia biochemicznych markerów przemian kości obserwowano po 1 miesiącu, a maksymalne działanie po 3–6 miesiącach. U mężczyzn z osteoporozą zmniejszenie markerów obserwowano najwcześniej po 3 miesiącach i utrzymywało się po 24 miesiącach.

Osteoporoza pomenopauzalna – zmniejszenie ryzyka złamań trzonów kręgów; w rozpoznanej osteoporozie pomenopauzalnej także zmniejszenie ryzyka złamań szyjki kości udowej. Osteoporoza u kobiet po menopauzie ze zwiększonym ryzykiem złamań. Osteoporoza u mężczyzn z dużym ryzykiem złamań.

Droga podania: doustnie. U dorosłych typowy schemat to jedna tabletka 35 mg raz w tygodniu, przyjmowana w tym samym dniu każdego tygodnia. Alternatywnie dawka 75 mg przez dwa kolejne dni w miesiącu – pierwsza tabletka tego samego dnia każdego miesiąca, druga następnego dnia. Sposób podania: wchłanianie jest zaburzane przez pokarm, dlatego dawkę przyjmuje się przed śniadaniem – co najmniej 30 minut przed pierwszym w danym dniu posiłkiem, innym lekiem lub napojem innym niż zwykła woda. Na wchłanianie wpływają także kationy wielowartościowe; jedynym płynem, którym można popić tabletkę, jest zwykła woda – nie należy używać wód mineralnych, które mogą zawierać większe stężenie wapnia. Tabletkę połyka się w całości, bez ssania i rozgryzania, w pozycji pionowej, popijając szklanką zwykłej wody (≥120 ml); przez 30 minut po przyjęciu nie należy przyjmować pozycji leżącej. Pominięta dawka: przy schemacie tygodniowym należy przyjąć tabletkę w dniu przypomnienia, a następnie powrócić do zwykłego dnia przyjmowania jednej tabletki na tydzień; nie przyjmuje się dwóch tabletek tego samego dnia. Przy schemacie miesięcznym w razie pominięcia przyjmuje się jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu, jeśli do dawki zaplanowanej na następny miesiąc pozostało więcej niż 7 dni. Jeśli pozostało mniej niż 7 dni, należy odczekać i powrócić do przyjmowania przez dwa kolejne dni miesiąca, zaczynając od uprzednio wybranego dnia. Nie należy przyjmować trzech tabletek w tym samym tygodniu. Suplementacja: w przypadku niewystarczającej podaży wapnia i witaminy D w diecie należy rozważyć uzupełnienie. Czas leczenia: nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami; konieczność kontynuacji ocenia się okresowo indywidualnie na podstawie korzyści i ryzyka, zwłaszcza po co najmniej 5 latach terapii. Pacjenci w podeszłym wieku: dostosowanie dawki nie jest wymagane, ponieważ biodostępność, dystrybucja i eliminacja są podobne u osób >60 lat i młodszych; dotyczy to również kobiet w bardzo podeszłym wieku, 75 lat i powyżej, po menopauzie. Zaburzenia czynności nerek: w niewydolności łagodnej i umiarkowanej dostosowanie dawki nie jest konieczne; stosowanie jest przeciwwskazane w ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania poniżej 18 lat z powodu braku danych o skuteczności i bezpieczeństwie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - hipokalcemia - ciąża i okres karmienia piersią - ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) Ostrożnie: - choroby przełyku zaburzające pasaż przełykowy w wywiadzie, np. zwężenie lub achalazja - niemożność utrzymania pozycji pionowej przez co najmniej 30 minut po przyjęciu tabletki - czynne lub przebyte choroby przełyku lub górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym przełyk Barretta - niewyrównane zaburzenia metabolizmu kości i gospodarki mineralnej, np. zaburzenia czynności przytarczyc, niedobór witaminy D - współistniejące czynniki ryzyka martwicy kości szczęki: rak, chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy, niewłaściwa higiena jamy ustnej - długotrwałe leczenie osteoporozy z uwagi na ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej - objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha, z uwagi na ryzyko martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego

Nie prowadzono ukierunkowanych badań interakcji; w badaniach klinicznych nie odnotowano istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami. Kationy wielowartościowe: jednoczesne przyjmowanie produktów zawierających kationy wielowartościowe (wapń, magnez, żelazo, glin) upośledza wchłanianie ryzedronianu. Wynika to z małej biodostępności doustnej związku, który – jak inne bisfosfoniany – słabo wchłania się po podaniu doustnym, a wchłanianie zmniejszają pokarm, zwłaszcza produkty zawierające wapń lub inne kationy wielowartościowe. Estrogeny: w uzasadnionych przypadkach ryzedronian może być stosowany jednocześnie z suplementacją estrogenami (dotyczy tylko kobiet). Kwas acetylosalicylowy i NLPZ: u pacjentów regularnie przyjmujących kwas acetylosalicylowy lub NLPZ (3 lub więcej dni w tygodniu) częstość działań niepożądanych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego była podobna jak w grupie kontrolnej. Odsetek zdarzeń niepożądanych dotyczących górnego odcinka przewodu pokarmowego był podobny niezależnie od przyjmowania NLPZ czy kwasu acetylosalicylowego. Brak potencjału interakcji metabolicznych: ryzedronian nie podlega ogólnoustrojowym przemianom metabolicznym, nie indukuje enzymów cytochromu P-450 i wykazuje małe powinowactwo do białek.

Sodu ryzedronian był stosowany w badaniach klinicznych III fazy u ponad 15 000 pacjentów; większość obserwowanych działań niepożądanych była łagodna lub umiarkowana i zwykle nie wymagała przerwania leczenia. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe stanowią najczęstsze objawy. Często: zaparcie, niestrawność, nudności, ból brzucha, biegunka. Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej przełyku, utrudnienie połykania, zapalenie błony śluzowej dwunastnicy, owrzodzenie przełyku. Rzadko: zapalenie języka. Zaburzenia układu nerwowego – często: ból głowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – często: bóle mięśniowo-kostne. Zaburzenia oka – niezbyt często: zapalenie tęczówki. Badania diagnostyczne – rzadko: nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby. Wskaźniki laboratoryjne: u niektórych pacjentów na początku leczenia obserwowano przemijające, bezobjawowe i łagodne zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy. Działania stwierdzone po wprowadzeniu do obrotu (częstość nieznana): zaburzenia oka – zapalenie tęczówki i błony naczyniowej oka, zapalenie oczodołu; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – martwica kości szczęki; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – nadwrażliwość i reakcje skórne, w tym obrzęk naczynioruchowy, uogólniona wysypka, pokrzywka i pęcherze skórne, czasami o ciężkim przebiegu, włącznie z pojedynczymi przypadkami zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz leukocytoklastyczne zapalenie naczyń; łysienie; zaburzenia układu immunologicznego – reakcja anafilaktyczna; zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – ciężkie zaburzenia wątroby. W większości zgłoszonych przypadków pacjenci byli równocześnie leczeni innymi lekami o znanym wpływie na wątrobę. Jako objawy charakterystyczne dla grupy bisfosfonianów opisano bardzo rzadko: martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego. Rzadko obserwowano nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do grupy bisfosfonianów). W kontekście klasy bisfosfonianów najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia ryzedronianem są bóle stawów oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Od początku wprowadzenia ryzedronianu do obrotu do czerwca 2003 r. zgłoszono do FDA 6 przypadków ciężkiego bólu kości, stawów lub mięśni. Po stosowaniu bisfosfonianów, w tym ryzedronianu, notowano martwicę kości szczęki. Reakcje alergiczne na bisfosfoniany są rzadkie; w przypadku ryzedronianu zgłaszano obrzęk naczynioruchowy, uogólnione wysypki i pęcherzowe reakcje skórne, niekiedy o ciężkim przebiegu.

Nie wolno stosować w okresie ciąży ani karmienia piersią. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W laktacji: badania na zwierzętach wykazały, że mała ilość ryzedronianu sodu przenika do mleka.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie po podaniu doustnym szybkie (tmax ~ 1 godzina) i niezależne od dawki w badanym zakresie dawek. Jak inne bisfosfoniany, ryzedronian wchłania się słabo z przewodu pokarmowego; wchłanianie zmniejsza pokarm, zwłaszcza produkty zawierające wapń lub inne kationy wielowartościowe. Średnia biodostępność z tabletki wynosi 0,63% i zmniejsza się przy podaniu z pokarmem. W porównaniu z 4-godzinnym okresem niejedzenia po dawce, biodostępność zmniejsza się o około 50% i 30%, gdy śniadanie spożywane jest odpowiednio po 30 minutach lub po 1 godzinie od zażycia tabletki. Biodostępność zbliżona u kobiet i mężczyzn. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 6,3 l/kg; wiązanie z białkami osocza około 24%. Metabolizm: nie stwierdzono ogólnoustrojowego metabolizmu. Eliminacja: około połowy wchłoniętej dawki wydalane w moczu w ciągu 24 godzin, a 85% dawki podanej dożylnie stwierdza się w moczu po 28 dniach. Pozostała część jest sekwestrowana w kości na długi czas. Niewchłonięty ryzedronian wydalany jest z kałem w postaci niezmienionej. Średni klirens nerkowy 105 ml/min, całkowity 122 ml/min; różnica wynika prawdopodobnie z klirensu związanego z wchłanianiem do kości. Klirens nerkowy nie zależy od stężenia, a zależność między nim a klirensem kreatyniny jest liniowa. Krzywa stężenie-czas po podaniu doustnym wskazuje na trzy fazy eliminacji z końcowym okresem półtrwania 480 godzin. Pacjenci w podeszłym wieku: dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki przy klirensie kreatyniny większym niż 30 ml/min; stosowanie przeciwwskazane w ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) z powodu braku danych klinicznych.