Saksagliptyna

Lek przeciwcukrzycowy, inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4); kod ATC A10BH03. Silny (Ki 1,3 nM), wybiórczy, odwracalny, kompetycyjny inhibitor DPP-4. U pacjentów z cukrzycą typu 2 hamuje aktywność enzymu DPP-4 przez 24 godziny. Mechanizm: po doustnym obciążeniu glukozą zahamowanie DPP-4 powoduje 2–3-krotne zwiększenie stężenia krążących czynnych hormonów inkretynowych, w tym glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP), zmniejszenie stężenia glukagonu oraz zwiększenie zależnej od stężenia glukozy odpowiedzi komórek beta, co skutkuje zwiększeniem stężenia insuliny i peptydu C. Zwiększone wydzielanie insuliny przez komórki beta oraz zmniejszone wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki wiąże się z mniejszym stężeniem glukozy na czczo i mniejszymi zwyżkami glikemii po doustnym podaniu glukozy lub po posiłku. Efekt: poprawa kontroli glikemii przez zmniejszenie stężenia glukozy na czczo i po posiłku.

Cukrzyca typu 2 u dorosłych – jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego dla poprawy kontroli glikemii; w monoterapii, gdy metformina jest niewłaściwa z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań. W terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym insuliną, gdy nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii.

Dorośli: 5 mg raz na dobę, niezależnie od posiłku, o dowolnej porze doby. Tabletek nie należy dzielić ani kruszyć. W terapii skojarzonej: przy łączeniu z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w celu ograniczenia ryzyka hipoglikemii. Podeszły wiek (≥ 65 lat): nie zaleca się modyfikacji dawki wyłącznie ze względu na wiek. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności zmiany dawki w łagodnych zaburzeniach oraz w umiarkowanych zaburzeniach z GFR ≥ 45 ml/min. Pominięcie dawki: przyjąć ją jak najszybciej, bez podwajania dawki tego samego dnia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie reakcje nadwrażliwości na jakikolwiek inhibitor DPP-4 w wywiadzie, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy Ostrożnie: - cukrzyca typu 1 oraz leczenie kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy (nie stosować) - pacjenci wymagający insuliny (nie zastępuje insuliny) - zapalenie trzustki w wywiadzie oraz ryzyko ostrego zapalenia trzustki - umiarkowana niewydolność wątroby (ostrożnie), a w ciężkiej niewydolności wątroby stosowanie niezalecane - jednoczesne stosowanie sulfonylomocznika lub insuliny (ryzyko hipoglikemii, możliwa konieczność zmniejszenia ich dawki) - pemfigoid pęcherzowy związany z inhibitorami DPP-4 - niewydolność serca oraz czynniki ryzyka hospitalizacji z jej powodu, w tym umiarkowana i ciężka niewydolność nerek - intensywne bóle stawów związane z inhibitorami DPP-4 - pacjenci z obniżoną odpornością, np. po przeszczepach narządów lub z nabytym zespołem upośledzenia odporności (brak ustalonej skuteczności i bezpieczeństwa) - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (osłabienie działania hipoglikemizującego)

Ogólne ryzyko klinicznie istotnych interakcji oceniane jako małe. Metabolizm zachodzi głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4/5. Induktory CYP3A4/5: ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, zmniejsza Cmax i AUC saksagliptyny odpowiednio o 53% i 76%, nie wpływając na ekspozycję czynnego metabolitu ani jego hamowanie DPP-4 w osoczu w okresie między dawkami. Jednoczesne stosowanie z innymi induktorami CYP3A4/5 (karbamazepina, deksametazon, fenobarbital, fenytoina) nie było badane i może zmniejszać stężenie saksagliptyny oraz zwiększać stężenie jej głównego metabolitu. Podczas jednoczesnego podawania z silnym induktorem CYP3A4 zaleca się uważne kontrolowanie glikemii. Inhibitory CYP3A4/5: ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, zwiększa Cmax i AUC saksagliptyny odpowiednio o 62% i 2,5 raza, a wartości dla czynnego metabolitu zmniejsza odpowiednio o 95% i 88%. Diltiazem, umiarkowany inhibitor CYP3A4/5, zwiększa Cmax i AUC saksagliptyny odpowiednio o 63% i 2,1 raza, przy zmniejszeniu wartości dla czynnego metabolitu odpowiednio o 44% i 34%. Brak istotnych interakcji: farmakokinetyka saksagliptyny i jej głównego metabolitu nie była istotnie zmieniana przez metforminę, glibenklamid, pioglitazon, digoksynę, symwastatynę, omeprazol, leki zobojętniające ani famotydynę. Saksagliptyna nie zmieniała znacząco farmakokinetyki metforminy, glibenklamidu, pioglitazonu, digoksyny, symwastatyny, składników złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol, norgestymat), diltiazemu ani ketokonazolu. In vitro saksagliptyna i jej główny metabolit nie hamowały izoenzymów CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 ani nie indukowały CYP1A2, 2B6, 2C9 i 3A4.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane u ≥5% leczonych, częściej niż w grupie placebo: zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia układu moczowego oraz bóle głowy. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – często: zakażenia górnych dróg oddechowych; zakażenia układu moczowego; zakażenia błony śluzowej żołądka i jelit; zakażenia zatok nosa; w skojarzeniu z metforminą także zakażenia nosa i gardła. Zaburzenia układu immunologicznego – niezbyt często: reakcje nadwrażliwości; rzadko: reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (glibenklamidem) bardzo często: hipoglikemia, bez różnicy statystycznej w porównaniu do placebo; niezbyt często: dyslipidemia; hipertriglicerydemia. Zaburzenia układu nerwowego – często: uczucie zawrotów głowy; bóle głowy. Zaburzenia żołądka i jelit – często: ból brzucha; biegunka; nudności; wymioty; w skojarzeniu z metforminą także dyspepsja; zapalenie błony śluzowej żołądka; niezbyt często: zapalenie trzustki; częstość nieznana: zaparcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: wysypka; niezbyt często: zapalenie skóry; świąd; pokrzywka; rzadko: obrzęk naczynioruchowy; częstość nieznana: pemfigoid pęcherzowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – w skojarzeniu z metforminą niezbyt często: bóle stawów; często: bóle mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego – w skojarzeniu z metforminą niezbyt często: zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne – często: zmęczenie; w skojarzeniu z tiazolidynodionem często: obrzęki obwodowe. Hipoglikemia: potwierdzona hipoglikemia niezbyt często – 0,8% dla dawki 5 mg wobec 0,7% dla placebo. Po dodaniu do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika całkowita częstość zgłaszanych przypadków hipoglikemii wynosiła 10,1% wobec 6,3% dla placebo. Po skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez niej) ogólna częstość zgłaszanych przypadków hipoglikemii wynosiła 18,4% wobec 19,9% dla placebo. Odsetek ciężkich hipoglikemii wymagających pomocy innej osoby był większy w grupie saksagliptyny niż placebo (2,1% vs 1,6%). Zwiększone ryzyko hipoglikemii i ciężkiej hipoglikemii występowało głównie u pacjentów wyjściowo leczonych pochodnymi sulfonylomocznika, a nie było obserwowane u otrzymujących insulinę lub metforminę w monoterapii. Wyniki badań laboratoryjnych: niewielkie zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów – średnio o 100 komórek/µl od wartości wyjściowej około 2 200 komórek/µl. Średnia bezwzględna liczba limfocytów pozostała niezmieniona podczas 102 tygodni codziennego podawania. Zmniejszenie liczby limfocytów nie było związane z klinicznie istotnymi działaniami niepożądanymi, a jego znaczenie kliniczne jest nieznane.

Brak danych z badań u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję po dużych dawkach; zagrożenie dla człowieka pozostaje nieznane. Nie zaleca się stosowania w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: brak danych o przenikaniu saksagliptyny do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach saksagliptyna i(lub) jej metabolit przenikały do mleka; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia z uwzględnieniem korzyści dla dziecka i dla matki. Płodność: brak badań wpływu na płodność u ludzi. U samców i samic szczura duże, toksyczne dawki wpływały na płodność.

Nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W badaniach nad saksagliptyną odnotowywano zawroty głowy, co należy uwzględnić przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn. Ryzyko hipoglikemii przy skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi wywołującymi hipoglikemię (insulina, pochodne sulfonylomocznika).

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie; Cmax saksagliptyny i głównego metabolitu osiągane odpowiednio w ciągu 2 i 4 godzin. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie do 400 mg. Zmienność osobnicza Cmax i AUC dla saksagliptyny <12%. Wpływ pokarmu: pokarm wysokotłuszczowy nie zmienia Cmax, zwiększa AUC o 27% względem stanu na czczo; wydłuża Tmax o ok. 0,5 godziny – bez znaczenia klinicznego. Dystrybucja: wiązanie z białkami surowicy saksagliptyny i głównego metabolitu nieistotne; zmiany stężenia białek w niewydolności nerek lub wątroby nie powinny wpływać na dostępność saksagliptyny. Metabolizm: głównie przez cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Aktywny metabolit: główny metabolit jest wybiórczym, odwracalnym, kompetycyjnym inhibitorem DPP-4 o połowie siły saksagliptyny. Eliminacja: wydalanie przez nerki i wątrobę. Średni t1/2 w osoczu saksagliptyny 2,5 h, głównego metabolitu 3,1 h; średni t1/2 hamowania DPP-4 26,9 h. Po dawce 50 mg 14C-saksagliptyny w moczu 24% saksagliptyny, 36% metabolitu, 75% całkowitej radioaktywności. Klirens nerkowy saksagliptyny (~230 ml/min) większy niż szacowana filtracja kłębuszkowa (~120 ml/min), co sugeruje aktywne wydalanie nerkowe. 22% dawki wydalane z kałem (frakcja wydzielana z żółcią i/lub niewchłonięta). Kumulacja: brak istotnej kumulacji saksagliptyny ani głównego metabolitu podczas powtarzanego podawania w żadnej z dawek dobowych. Zaburzenia czynności wątroby: u osób z łagodnymi (klasa A wg Child-Pugh), umiarkowanymi (klasa B) lub ciężkimi (klasa C) zaburzeniami ekspozycja na saksagliptynę odpowiednio 1,1-; 1,4- i 1,8-krotnie większa, a ekspozycja na metabolit BMS-510849 o 22%, 7% i 33% mniejsza niż u osób zdrowych. Pacjenci w podeszłym wieku: u osób 65–80 lat AUC saksagliptyny o 60% większe niż u młodszych (18–40 lat), bez znaczenia klinicznego – nie ma konieczności dostosowania dawki wyłącznie na podstawie wieku. Dzieci i młodzież: farmakokinetyka u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat z cukrzycą typu 2 podobna do obserwowanej u dorosłych z cukrzycą typu 2.