Salbutamol

Selektywny agonista receptorów β2-adrenergicznych; sympatykomimetyk o działaniu bezpośrednim, z przewagą aktywności β-adrenergicznej. Wybiórcze pobudzanie receptorów β2 sprawia, że działanie rozszerzające oskrzela przeważa nad wpływem na serce. Pobudza receptory beta-adrenergiczne, działając wybiórczo na receptory beta-2-adrenergiczne w oskrzelach, czego wynikiem jest rozszerzenie oskrzeli w odwracalnej obturacyjnej chorobie dróg oddechowych. Mechanizm molekularny: działanie związane przynajmniej częściowo z pobudzeniem cyklazy adenylanowej, katalizującej konwersję ATP do cyklicznego 3',5'-AMP; zwiększone stężenie 3',5'-AMP prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich, w tym oskrzeli. Ponadto uważa się, że wzrost stężenia cyklicznego 3',5'-AMP hamuje wydzielanie mediatorów natychmiastowej reakcji alergicznej, zwłaszcza z komórek tucznych. Dodatkowe działania: zwiększa oczyszczanie śluzowo-rzęskowe, osłabione w obturacyjnej chorobie płuc, ułatwiając odkrztuszanie lepkiej wydzieliny. Zmniejsza również kurczliwość macicy. Cechy farmakologiczne klasy: w większości kontrolowanych badań klinicznych działa silniej na oskrzela niż izoproterenol, jednocześnie słabiej pobudzając układ sercowo-naczyniowy. Działa dłużej od izoproterenolu, ponieważ nie jest wychwytywany zwrotnie ze szczeliny synaptycznej ani metabolizowany przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT). Po podaniu wziewnym działanie rozszerzające oskrzela nie zależy od stężenia leku w surowicy. Enancjomery: za rozkurcz oskrzeli odpowiada enancjomer R(−) (lewosalbutamol), natomiast enancjomer S(+) nie wykazuje aktywności rozszerzającej oskrzela.

Astma oskrzelowa – leczenie objawowe (doraźnie w astmie łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej) oraz odwracalnej obturacji oskrzeli w przebiegu astmy oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), w tym przewlekłego zapalenia oskrzeli i rozedmy płuc. Leczenie odwracalnych chorób dróg oddechowych ze zwężeniem dróg oddechowych na skutek skurczu mięśni oskrzeli (obturacyjne choroby dróg oddechowych). Ciężkie stany: ciężkie stany skurczowe dróg oddechowych. Profilaktyka: zapobieganie skurczom oskrzeli wywołanym wysiłkiem fizycznym lub przed ekspozycją na znany i nieunikniony bodziec alergiczny. Uwaga: szczególnie przydatny w celu łagodzenia objawów astmy, pod warunkiem, że jego stosowanie nie opóźnia wdrożenia systematycznego leczenia wziewnym kortykosteroidem.

Droga podania zależy od postaci: wziewnie przez usta, doustnie, a także podskórnie, domięśniowo, dożylnie lub w nebulizacji. Postać wziewna: Dorośli i młodzież ≥12 lat – łagodzenie napadów: 1–2 inhalacje (100–200 mikrogramów) w zależności od potrzeb; maksymalnie 8 inhalacji (800 mikrogramów) na dobę. Dzieci <12 lat – 1 inhalacja (100 mikrogramów) w zależności od potrzeb, w razie konieczności do dwóch inhalacji (200 mikrogramów). W razie nagłej potrzeby nie stosować częściej niż 2 inhalacje (200 mikrogramów) cztery razy na dobę. Potrzeba tak częstego dodatkowego stosowania lub nagłe zwiększenie dawki wskazuje na niedostateczną kontrolę astmy lub jej nasilenie. Zapobieganie objawom astmy wysiłkowej lub alergenowej – u dorosłych i młodzieży dwie inhalacje (200 mikrogramów) 10–15 minut przed ekspozycją na czynnik wyzwalający; u dzieci jedną lub, jeśli konieczne, dwie inhalacje 10–15 minut przed ekspozycją, maksymalnie do dwóch inhalacji 4 razy na dobę. Dzieci <4 lat – dotychczas nie ustalono skuteczności salbutamolu w tej grupie; nie można określić zaleceń dotyczących dawki. Mogą odnieść korzyść ze stosowania komory inhalacyjnej dla pacjentów pediatrycznych wyposażonej w maskę. U pacjentów z trudnościami w koordynacji podania z wdechem możliwe stosowanie z komorą inhalacyjną (spejserem). Czas działania salbutamolu u większości pacjentów wynosi od 4 do 6 godzin. Postać doustna: Dorośli i dzieci >12 lat – zwykle 2–4 mg, maksymalnie trzy do czterech razy na dobę, w odstępach nie krótszych niż 6 godzin; przy niedostatecznym działaniu dawkę można stopniowo zwiększać, jednak nie stosować więcej niż 8 mg cztery razy na dobę. Dawki jednorazowe większe niż 4 mg tylko w przypadku braku reakcji na dawki mniejsze. Maksymalna dawka dobowa wynosi 32 mg. Pacjenci w podeszłym wieku oraz z nadmierną wrażliwością na aminy sympatykomimetyczne – dawka początkowa 2 mg maksymalnie cztery razy na dobę. Dzieci 6–12 lat – początkowo zwykle 2 mg maksymalnie trzy do czterech razy na dobę, w odstępach nie krótszych niż 6 godzin; przy niedostatecznym działaniu dawkę można stopniowo zwiększać, nie przekraczając 6 mg cztery razy na dobę (24 mg). Podczas zwiększania dawek zachować ostrożność – w razie działań niepożądanych przerwać podawanie. Postać do wstrzykiwań i nebulizacji: Dorośli – podskórnie lub domięśniowo 0,5 mg (8 mikrogramów/kg mc.), w razie konieczności powtarzać co 4 godziny. Dożylnie: powoli od 0,25 mg do 0,5 mg (4–8 mikrogramów/kg mc.); 0,5 mg (1 ml roztworu) można rozcieńczyć do 10 ml wodą do wstrzykiwań (stężenie 50 mikrogramów/ml) i podawać po 5 ml (250 mikrogramów) powoli dożylnie. W razie konieczności dawkę można powtórzyć po 15 minutach, najlepiej we wlewie kroplowym z szybkością 5 mikrogramów/min, kontrolując tętno i ciśnienie tętnicze. Roztwór można rozcieńczać 0,9% NaCl lub 5% glukozą; trwałość takiego roztworu 24 godziny. Podczas stosowania dożylnego wskazana tlenoterapia i suplementacja potasu. Nebulizacja – 2,5–5 mg (w stanie astmatycznym co 1 do 3 godzin). Dzieci – brak wystarczających danych, aby określić dawkowanie salbutamolu w postaci roztworu do wstrzykiwań. Uwaga: salbutamol wziewny stosowany w razie nagłej potrzeby w celu złagodzenia ostrego skurczu oskrzeli oraz jako lek doraźny w łagodnej, umiarkowanej lub ciężkiej astmie, o ile nie opóźni to regularnej terapii wziewnymi kortykosteroidami; leczenie długotrwałe wyłącznie w połączeniu z ciągłą terapią przeciwzapalną.

Bezwzględne przeciwwskazania: - każda sytuacja przed 22. tygodniem ciąży - terapia tokolityczna u pacjentek z uprzednio występującą chorobą niedokrwienną serca lub istotnymi czynnikami jej ryzyka - poronienie zagrażające - stany matki lub płodu, w których przedłużanie ciąży stanowi zagrożenie, np. ciężka toksemia, zakażenie wewnątrzmaciczne, krwawienie z pochwy z łożyska przodującego, rzucawka lub ciężki stan przedrzucawkowy, przedwczesne oddzielenie łożyska, ucisk pępowiny - wewnątrzmaciczne obumarcie płodu, letalna wada wrodzona lub letalna malformacja chromosomalna - nadciśnienie płucne oraz zaburzenia czynności serca, takie jak kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu lub inne zwężenie drogi odpływu lewej komory, np. zwężenie zastawki aortalnej Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności serca, zwłaszcza niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego - choroba wieńcowa, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu i tachyarytmia - ciężkie i nieleczone nadciśnienie tętnicze - tętniak - cukrzyca trudna do kontrolowania - guz chromochłonny - niewyrównana nadczynność tarczycy - nieleczona hipokaliemia - padaczka - nadmierna reakcja na aminy sympatykomimetyczne - choroby układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza choroba niedokrwienna serca, zaburzenia rytmu i nadciśnienie tętnicze - współistniejąca ciężka choroba serca, w tym choroba niedokrwienna, zaburzenia rytmu lub ciężka niewydolność serca - ciężka lub niestabilna astma - ciężka astma z ryzykiem hipokaliemii, zwłaszcza przy podaniu pozajelitowym lub w nebulizacji oraz przy jednoczesnym leczeniu pochodnymi ksantyny, steroidami i lekami moczopędnymi - okres porodu, ze względu na hamowanie czynności skurczowej macicy przez duże dawki

Leki blokujące receptory β-adrenergiczne: salbutamol i β-adrenolityki działają antagonistycznie i nie powinny być stosowane jednocześnie; β-adrenolityki mogą wywołać skurcz oskrzeli u chorych na astmę. Nieselektywne β-adrenolityki znoszą działanie rozszerzające oskrzela i są przeciwwskazane u pacjentów z astmą, gdyż mogą powodować ciężki skurcz oskrzeli, nawet podane w postaci kropli do oczu. Zwykle nie dochodzi do niekorzystnej interakcji z β-adrenolitykami kardioselektywnymi, jednak u chorych na astmę może niekiedy wystąpić skurcz oskrzeli, zwłaszcza przy dużych dawkach. Skojarzenie sotalolu z salbutamolem zwiększało ryzyko pooperacyjnego migotania przedsionków u chorych po pomostowaniu aortalno-wieńcowym. Inne leki adrenomimetyczne: jednoczesne stosowanie innych leków adrenomimetycznych w postaci doustnej lub we wstrzyknięciach nie jest zalecane ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony układu krążenia. Salmeterol: u pacjentów otrzymujących salmeterol salbutamol może być potrzebny do opanowania ostrego napadu skurczu oskrzeli; efekty mogą się sumować, lecz obserwowano też zmniejszoną wrażliwość na salbutamol i konieczność większych jego dawek dla doraźnego złagodzenia objawów. Ryzyko hipokaliemii: jednoczesne stosowanie salbutamolu z kortykosteroidami, lekami moczopędnymi lub ksantynami zwiększa ryzyko hipokaliemii; w ciężkiej astmie, gdzie takie leczenie skojarzone jest częste, zaleca się monitorowanie stężenia potasu. Równoczesne podawanie leków zmniejszających stężenie potasu w surowicy – leków moczopędnych, digoksyny, metyloksantyn oraz kortykosteroidów – wymaga ostrożności po dokładnej ocenie korzyści i zagrożeń, ze szczególnym uwzględnieniem zwiększonego ryzyka zaburzeń rytmu serca wynikających z hipokaliemii. W przypadku teofiliny nasilenie działania hipokaliemicznego może wystąpić przy jednoczesnym podaniu salbutamolu z teofiliną. Kortykosteroidy: wiadomo, że kortykosteroidy zwiększają stężenie glukozy we krwi oraz mogą zmniejszać stężenie potasu w surowicy, dlatego ich stosowanie z agonistami receptorów β-adrenergicznych wymaga ostrożności i ciągłego monitorowania z uwagi na zwiększone ryzyko hiperglikemii i hipokaliemii. Glikozydy nasercowe: hipokaliemia wywołana β2-mimetykami może zwiększać podatność na zaburzenia rytmu serca wywołane naparstnicą, przy czym salbutamol podany dożylnie i doustnie może również zmniejszać stężenie digoksyny w surowicy. Po 10-dniowym podawaniu digoksyny i jednorazowej doustnej dawce salbutamolu zdrowym ochotnikom stężenie digoksyny w osoczu zmniejszyło się o 16–22%; znaczenie tej interakcji nie jest znane, jednak u pacjentów przyjmujących digoksynę i salbutamol zaleca się oznaczanie stężenia digoksyny w osoczu. Leki przeciwcukrzycowe: zwiększenie stężenia glukozy we krwi towarzyszące podawaniu agonistów receptorów β-adrenergicznych może zmniejszać skuteczność leczenia przeciwcukrzycowego, dlatego może być konieczne indywidualne dostosowanie takiej terapii. Halogenowe środki znieczulające: po podaniu halogenowych środków znieczulających, np. halotanu, metoksyfluranu lub enfluranu, u pacjentów leczonych salbutamolem należy oczekiwać zwiększonego ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca i niedociśnienia tętniczego. Podczas interakcji z anestetykami halogenowymi obserwowano także zahamowanie czynności skurczowej macicy z ryzykiem krwawienia oraz poważne komorowe zaburzenia rytmu wynikające ze zwiększonej reaktywności mięśnia sercowego. Jeśli planowane jest podanie tych leków, należy upewnić się, że salbutamol nie zostanie podany przez co najmniej 6 godzin przed rozpoczęciem znieczulenia. Inhibitory MAO i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: wymagają szczególnej ostrożności – w trakcie ich stosowania oraz w ciągu 2 tygodni po zaprzestaniu – ponieważ mogą nasilać działanie salbutamolu na układ sercowo-naczyniowy. Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: salbutamol podany dożylnie może nasilać blok nerwowo-mięśniowy wywołany pankuronium i wekuronium.

Najczęściej występujące działania niepożądane są skorelowane z β-mimetyczną aktywnością farmakologiczną i mogą być ograniczone lub można ich uniknąć poprzez dokładne monitorowanie parametrów hemodynamicznych, takich jak ciśnienie tętnicze oraz częstość akcji serca, a także odpowiednie modyfikowanie stosowanej dawki. Działania te zwykle ustępują wraz z zaprzestaniem stosowania. Działania typowe dla beta-2-mimetyków, takie jak drżenie mięśni szkieletowych i kołatanie serca, mogą występować szczególnie na początku leczenia i często są zależne od dawki. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często drżenie; często ból głowy. Bardzo rzadko nadpobudliwość. Ponadto bardzo rzadko nadmierna aktywność i zaburzenia snu. Zaburzenia serca: bardzo często częstoskurcz (tachykardia). Często kołatanie serca, zmniejszenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego. Rzadko zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, skurcze dodatkowe serca), niedokrwienie mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: często niedociśnienie tętnicze, rzadko rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często hipokaliemia, rzadko hiperglikemia. Podczas terapii agonistami receptora β może wystąpić potencjalnie ciężka hipokaliemia. Opisywano również kwasicę mleczanową z częstością nieznaną. Zaburzenia układu immunologicznego: bardzo rzadko reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze, zapaść. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często obrzęk płuc. Bardzo rzadko paradoksalny skurcz oskrzeli z nasileniem świszczącego oddechu bezpośrednio po podaniu salbutamolu, jak w przypadku innych leków wziewnych. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często kurcze mięśni; bardzo rzadko sztywność mięśni.

Przenika przez barierę łożyska. Dawki typowe dla terapii wziewnej krótko działającymi beta-agonistami we wczesnej ciąży nie wykazują szkodliwego działania. Duże dawki podane ogólnoustrojowo pod koniec ciąży mogą hamować czynność skurczową macicy oraz wywoływać u płodu/noworodka reakcje typowe dla pobudzenia receptorów beta-2 – tachykardię i hipoglikemię; przy podaniu wziewnym w zalecanych dawkach nie należy spodziewać się tych działań pod koniec ciąży. W dawkach znacznie przewyższających terapeutyczne wywołuje u zwierząt zaburzenia rozwojowe, głównie kostne (rozszczep podniebienia, niecałkowite zamknięcie jamy czaszki). Doniesienia o wadach rozwojowych u potomstwa kobiet przyjmujących w ciąży są rzadkie, a związek przyczynowy nie został udowodniony. Ze względu na brak odpowiednio licznych kontrolowanych obserwacji u ciężarnych, stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko gdy uznane za konieczne, a duże dawki wyłącznie przy bezwzględnej konieczności. Podczas porodu może hamować czynność skurczową macicy; stosowanie w tym okresie dopuszczalne tylko w razie bezwzględnej konieczności. Laktacja: ograniczone – prawdopodobnie przenika do mleka kobiecego, stąd stosowanie w okresie karmienia piersią wymaga starannego rozważenia. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. Nie zaleca się podawania karmiącym, chyba że korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla dziecka; wówczas preferowana postać wziewna, choć nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na noworodka. Płodność: brak danych o wpływie na płodność u ludzi; u zwierząt nie stwierdzono niepożądanego działania na płodność.

Brak danych dotyczących wpływu salbutamolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie; po dawce 4 mg w postaci tabletek maksymalne stężenie w surowicy występuje w ciągu ok. 2 h i wynosi 18 ng/ml, a okres półtrwania w osoczu wynosi ok. 5 h. Po podaniu wziewnym do dolnych dróg oddechowych dociera 10–20% dawki; pozostała część zatrzymuje się w dozowniku lub odkłada w części ustnej gardła i jest następnie połykana. Metabolizm: frakcja docierająca do dróg oddechowych wchłania się do tkanki płucnej i do krążenia, lecz nie jest metabolizowana w płucach; po przejściu do krążenia ogólnego podlega metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w moczu, w postaci niezmienionej oraz jako siarczan fenolu. Połknięta część dawki wziewnej wchłania się z przewodu pokarmowego i podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia z wytworzeniem siarczanu fenolu. Głównym, nieaktywnym metabolitem jest 4’-O-siarczan. Eliminacja: okres półtrwania po podaniu dożylnym 4–6 h; wydalanie głównie w moczu, częściowo w postaci niezmienionej, a częściowo po przemianie do nieaktywnego 4’-O-siarczanu, z niewielkim udziałem wydalania z kałem. Substancja niezmieniona i sprzężona wydalane są głównie w moczu; większość dawki dożylnej, doustnej i wziewnej wydala się w ciągu 72 h. Po jednorazowej dawce doustnej w moczu w ciągu trzech dni wydalane jest 76% dawki (w tym 60% jako metabolit), z przewagą pierwszej doby, a ok. 4% z kałem. Wiązanie z białkami osocza: powyżej 10%.