Satralizumab

Grupa: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny; kod ATC L04AC19. Satralizumab to rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG2, wiążące się z rozpuszczalnym i związanym z błoną komórkową ludzkim receptorem IL-6, co blokuje dalszą sygnalizację IL-6 za pośrednictwem tych receptorów. Podstawy patofizjologiczne: w okresach aktywności choroby u pacjentów z NMO i NMOSD stężenie IL-6 w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy jest podwyższone. IL-6 uczestniczy w patogenezie NMO i NMOSD poprzez aktywację limfocytów B, ich różnicowanie do plazmoblastów i produkcję patologicznych autoprzeciwciał, m.in. przeciwko AQP4 – białku kanału wodnego ulegającemu ekspresji w OUN głównie na astrocytach; ponadto przez aktywację i różnicowanie limfocytów Th17, hamowanie limfocytów T regulatorowych oraz zmiany przepuszczalności bariery krew-mózg. Działanie farmakodynamiczne: obniżenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i fibrynogenu oraz zmniejszenie aktywności układu dopełniacza (C3, C4 i CH50).

Choroby ze spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia kręgowego (NMOSD) z obecnością przeciwciał IgG przeciwko akwaporynie-4 (AQP4-IgG) – w monoterapii lub w skojarzeniu z terapią immunosupresyjną, u dorosłych i młodzieży powyżej 12 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - przy czynnym zakażeniu podanie należy opóźnić do czasu jego opanowania - przy rozwoju poważnego lub oportunistycznego zakażenia leczenie należy opóźnić i wdrożyć odpowiednią terapię z dalszym monitorowaniem - nie należy jednocześnie podawać żywych i żywych atenuowanych szczepionek ze względu na nieustalone bezpieczeństwo kliniczne - możliwe łagodne lub umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, w większości poniżej 5x GGN - konieczność zakończenia leczenia przy aktywności AlAT lub AspAT >5x GGN - ryzyko zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych - konieczność monitorowania liczby granulocytów obojętnochłonnych przez 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia

Formalnych badań interakcji nie przeprowadzono. Populacyjne analizy farmakokinetyczne nie wykazały wpływu azatiopryny, doustnych kortykosteroidów ani mykofenolanu mofetylu na klirens satralizumabu. Interakcje o podłożu cytokinowym: cytokiny prozapalne, m.in. IL-6, hamują ekspresję wątrobowych izoenzymów CYP450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4). Stąd ostrożność przy rozpoczynaniu lub przerywaniu terapii u osób przyjmujących jednocześnie substraty CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 lub CYP2C19, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (warfaryna, karbamazepina, fenytoina, teofilina); w razie potrzeby konieczne dostosowanie dawki. Z uwagi na wydłużony okres półtrwania działanie może utrzymywać się przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia.

Najczęstsze: bóle głowy, bóle stawów, zmniejszenie liczby białych krwinek, hiperlipidemia oraz reakcje związane ze wstrzyknięciem. Bardzo często: bóle stawów; reakcje związane ze wstrzyknięciem; zmniejszenie liczby białych krwinek. Często: alergiczny nieżyt błony śluzowej nosa; zapalenie błony śluzowej żołądka; wysypka; świąd; sztywność mięśniowo-szkieletowa; obrzęki obwodowe; zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych; zmniejszenie liczby płytek krwi; zwiększenie aktywności aminotransferaz; zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; zwiększenie masy ciała. Reakcje związane ze wstrzyknięciem: głównie łagodne do umiarkowanych, w większości występujące w ciągu 24 godzin po wstrzyknięciu; najczęstsze objawy ogólnoustrojowe to biegunka i bóle głowy; miejscowo najczęściej zaczerwienienie, rumień, świąd, wysypka i ból. Nieprawidłowości laboratoryjne. Neutrofile: zmniejszenie liczby neutrofili, w większości przypadków o charakterze przemijającym lub przerywanym. Płytki krwi: zmniejszenie liczby płytek krwi, niezwiązane ze zdarzeniami krwotocznymi, przeważnie o charakterze przemijającym. Enzymy wątrobowe: zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, w większości nieprzekraczające 3 × GGN, przemijające, ustępujące bez przerywania leczenia; wzrost AlAT lub AspAT >3 × GGN bez towarzyszącego zwiększenia bilirubiny całkowitej; opisano pojedynczy przypadek wzrostu AlAT >5 × GGN po 4 tygodniach leczenia, z normalizacją po odstawieniu. Parametry lipidowe: zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego powyżej 7,75 mmol/l; zwiększenie stężenia trójglicerydów powyżej 3,42 mmol/l. Masa ciała: zwiększenie o ≥15% względem wartości początkowej. Dzieci i młodzież: u pacjentów w wieku od 12 lat oczekiwana częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych są takie same jak u dorosłych.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; badania na małpach nie wykazały niekorzystnego wpływu na reprodukcję. Zaleca się unikanie stosowania w ciąży jako środek ostrożności. Laktacja: ograniczone – przenikanie do mleka kobiecego nieznane. Ludzkie IgG przenikają do mleka w pierwszych dniach po porodzie, po czym ich stężenie szybko maleje, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego noworodka w tym krótkim okresie. Później stosowanie w okresie karmienia piersią można rozważać tylko w razie klinicznej konieczności. Płodność: brak danych klinicznych u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono upośledzenia płodności samców i samic.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym wchłanianie pierwszego rzędu; stała szybkości wchłaniania 0,0104/h, co odpowiada ok. 3-dniowemu (66 h) okresowi półtrwania w fazie wchłaniania; biodostępność wysoka – 85,4%. Dystrybucja: dwufazowa; centralna objętość dystrybucji 3,46 l, obwodowa 2,07 l; klirens międzyprzedziałowy 14 ml/h. Metabolizm: nie badany bezpośrednio – jako przeciwciało monoklonalne usuwany głównie na drodze katabolizmu. Eliminacja: klirens całkowity zależny od stężenia; klirens liniowy oszacowano na 2,50 ml/h (odpowiada za ok. połowę całkowitego klirensu w stanie stacjonarnym przy dawce zalecanej). Kinetyka opisana modelem dwukompartmentowym z eliminacją liniową i zależną od celu (Michaelisa-Mentena). Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 30 dni (zakres 22–37 dni). Stan stacjonarny: osiągany po okresie dawek nasycających (8 tygodni); Cmin 19,7 mcg/ml, Cmax 31,5 mcg/ml, AUC 737 mcg·ml/dobę. Masa ciała: klirens i parametry objętościowe skalowane alometrycznie wg masy ciała (współczynnik mocy 0,75 dla klirensu, 1 dla objętości); istotna współzmienna – u pacjenta o masie 123 kg klirens i Vc rosną odpowiednio o 71,3% i 105% względem masy 60 kg. Szczególne grupy: wiek, płeć i rasa bez istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne; mimo wpływu masy ciała nie zaleca się dostosowania dawki wg cech demograficznych. Młodzież: u pacjentów 13–17 lat parametry farmakokinetyczne nie różnią się istotnie od obserwowanych u dorosłych – dostosowanie dawki nie jest konieczne. Podeszły wiek: nie badano farmakokinetyki u pacjentów ≥65 lat. Zaburzenia nerek i wątroby: nie przeprowadzono formalnych badań wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę; nie przeprowadzono formalnych badań wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę.