Sebelipaza alfa

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy; kod ATC A16AB14. Sebelipaza alfa to rekombinowana ludzka kwaśna lipaza lizosomalna (rhLAL). Wiąże się z receptorami na powierzchni komórek za pośrednictwem glikanów obecnych na powierzchni białka, a następnie przemieszcza się do wnętrza lizosomów. W lizosomach katalizuje hydrolizę estrów cholesterolu i triglicerydów do wolnego cholesterolu, glicerolu i wolnych kwasów tłuszczowych. Uzupełnienie niedoboru enzymu LAL prowadzi do zmniejszenia zawartości tłuszczu w wątrobie i aktywności aminotransferaz oraz umożliwia metabolizm estrów cholesterolu i triglicerydów w lizosomach, co skutkuje zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu nie-HDL i triglicerydów oraz zwiększeniem stężenia cholesterolu HDL. Zmniejszenie zawartości substratów w jelitach prowadzi do poprawy wzrostu.

Długookresowa enzymatyczna terapia zastępcza (ERT) w niedoborze kwaśnej lipazy lizosomalnej (LAL), u pacjentów w każdym wieku.

Istotne jest jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia po rozpoznaniu niedoboru LAL. Zaburzenia czynności nerek: w oparciu o aktualną znajomość farmakokinetyki i farmakodynamiki sebelipazy alfa nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: w oparciu o aktualną znajomość farmakokinetyki i farmakodynamiki sebelipazy alfa nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Podeszły wiek (≥65 lat): nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sebelipazy alfa u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i nie można zalecić innych schematów dawkowania dla takich pacjentów. Nadwaga: nie określono dokładnie bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sebelipazy alfa u pacjentów z nadwagą, w związku z czym nie można obecnie zalecić innych schematów dawkowania dla takich pacjentów. Dzieci i młodzież: decyzję o podawaniu sebelipazy alfa niemowlętom z potwierdzoną niewydolnością wielonarządową pozostawia się do uznania lekarza prowadzącego. Sposób podawania: wyłącznie droga dożylna (iv.). Całą objętość podaje się w infuzji w ciągu około 2 godzin. Przy dawce 1 mg/kg mc. można rozważyć podanie infuzji w ciągu 1 godziny, po ustaleniu tolerancji u danego pacjenta. W razie zwiększenia dawki czas infuzji można wydłużyć. Podawanie przez filtr 0,2 μm. W razie reakcji nadwrażliwości: należy rozważyć premedykację zgodnie ze standardem opieki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zagrażająca życiu reakcja anafilaktyczna na sebelipazę alfa, gdy ponowne próby podania są nieskuteczne - nadwrażliwość na jaja Ostrożnie: - reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaktyczne – wymagana dostępność zaplecza medycznego podczas podawania - ciężka reakcja podczas infuzji – konieczność natychmiastowego przerwania i rozważenia ryzyka ponownego podania - wcześniejsza reakcja alergiczna podczas infuzji - możliwa zawartość śladowych ilości białek jaja - ryzyko immunogenności z powstawaniem przeciwciał przeciwlekowych o działaniu hamującym

Nie prowadzono badań interakcji. Jako rekombinowane białko ludzkie sebelipaza alfa najprawdopodobniej nie wchodzi w interakcje z innymi lekami na drodze metabolizmu z udziałem cytochromu P450 ani innych mechanizmów.

Najcięższymi reakcjami są objawy podmiotowe i przedmiotowe reakcji anafilaktycznej, występujące u 4% pacjentów w badaniach klinicznych. Objawy obejmowały dyskomfort w klatce piersiowej, przekrwienie spojówek, duszność, przekrwienie, obrzęk powiek, wysięk z nosa, ciężkie zaburzenia oddychania, częstoskurcz, przyspieszony oddech, drażliwość, uderzenia gorąca, świąd, pokrzywkę, świst krtaniowy, niedotlenienie, bladość i biegunkę. U niemowląt. Bardzo często: nadwrażliwość i reakcja anafilaktyczna; obrzęk powiek; częstoskurcz; zaburzenia oddychania; wymioty i biegunka; wysypka oraz wysypka plamisto-grudkowa; gorączka i hipertermia; obecność przeciwciała przeciwko lekowi, wzrost temperatury ciała, zmniejszenie wysycenia tlenem, zwiększenie ciśnienia krwi, zwiększenie częstości akcji serca i zwiększenie częstości oddechów. Nadwrażliwość może obejmować: drażliwość, pobudzenie, wymioty, pokrzywkę, wyprysk, świąd, bladość i nadwrażliwość na lek. U dzieci i dorosłych. Bardzo często: nadwrażliwość; zawroty głowy; ból brzucha i biegunka; zmęczenie i gorączka. Często: reakcja anafilaktyczna; częstoskurcz; przekrwienie i niedociśnienie tętnicze; duszność; rozdęcie jamy brzusznej; wysypka i wysypka grudkowa; dyskomfort w klatce piersiowej i reakcja w miejscu infuzji; wzrost temperatury ciała. Nadwrażliwość może obejmować: dreszcze, wyprysk, obrzęk krtani, nudności, świąd, pokrzywkę. Reakcja w miejscu infuzji obejmuje: wynaczynienie w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji i pokrzywkę w miejscu infuzji. Reakcje nadwrażliwości. U 5 ze 125 (4%) pacjentów, w tym u 3 z 19 (16%) niemowląt i 2 z 106 (2%) dzieci i dorosłych, wystąpiły ciężkie objawy odpowiadające reakcji anafilaktycznej. Reakcja anafilaktyczna wystąpiła podczas infuzji nawet 1 rok po rozpoczęciu leczenia. Co najmniej jedna reakcja nadwrażliwości wystąpiła u 59 ze 125 (47%) pacjentów, w tym u 13 z 19 (68%) niemowląt i u 46 ze 106 (43%) dzieci i dorosłych. Objawy odpowiadające reakcji anafilaktycznej, które wystąpiły u dwóch lub więcej pacjentów, obejmowały m.in.: ból brzucha, pobudzenie, skurcz oskrzeli, dreszcze, biegunkę, obrzęk powiek, wyprysk, obrzęk twarzy, nadciśnienie tętnicze, drażliwość, obrzęk krtani, obrzęk warg, nudności, obrzęk, bladość, świąd, gorączkę/wzrost temperatury ciała, wysypkę, częstoskurcz, pokrzywkę i wymioty. Większość z tych działań wystąpiła podczas infuzji lub w ciągu 4 godzin od jej zakończenia. Przemijająca hiperlipidemia. Zgodnie z mechanizmem działania obserwowano bezobjawowe podwyższenie stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi; podwyższenie to zasadniczo występowało w ciągu pierwszych 2 do 4 tygodni i zmniejszało się w ciągu dalszych 8 tygodni leczenia. Immunogenność. Pojawiały się przeciwciała przeciwko lekowi (ADA) skierowane przeciwko sebelipazie alfa; w porównaniu z dziećmi i dorosłymi w populacji niemowląt zaobserwowano zwiększoną częstość dodatniego wyniku badania w kierunku ADA (10/19 pacjentów). U dzieci i dorosłych dodatni wynik miał charakter przemijający i zwykle stwierdzano niskie miano ADA; utrzymujący się dodatni wynik obserwowano u wszystkich 10 niemowląt, a utrzymywanie się wysokiego miana u 3 z 10 niemowląt. U 11 z 19 pacjentów (58%) z dodatnim ADA wykazano także obecność przeciwciał neutralizujących.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub brak danych o stosowaniu sebelipazy alfa u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to w ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: brak danych u kobiet karmiących piersią; nie wiadomo, czy sebelipaza alfa przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub podawania sebelipazy alfa podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono upośledzenia płodności.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; związane z zawrotami głowy zgłaszanymi w trakcie stosowania.

Białko enzymatyczne; ulega degradacji metabolicznej na drodze hydrolizy peptydów. Wydalanie nerkowe uznawane za drugorzędny szlak eliminacji. Farmakokinetykę scharakteryzowano u dzieci, młodzieży i dorosłych; wiek, płeć oraz dojrzewanie enzymatyczne nie wpływają istotnie na klirens i centralną objętość dystrybucji. Istotny wpływ na klirens mają natomiast masa ciała i powierzchnia ciała. Okres półtrwania w fazie eliminacji krótki, ok. 1,9–2,7 h wg grup wiekowych; z uwagi na względnie szybki klirens nie jest spodziewana kumulacja przy podawaniu raz na tydzień. Nie obserwuje się kumulacji przy dawce 1 mg/kg mc. ani 3 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, choć obserwacje dla dawki 3 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie opierają się na ograniczonej liczbie pacjentów. Wniosków o liniowości lub nieliniowości farmakokinetyki nie można wyciągnąć z powodu ograniczonych danych dotyczących większej ekspozycji. Zaburzenia czynności wątroby: nie oczekuje się ich wpływu na farmakokinetykę, jednak brak danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: brak danych. Odrębne populacje: nie badano stosowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych; ograniczone informacje dotyczą grup etnicznych innych niż rasa biała.