Sekukinumab

Lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów interleukiny (kod ATC L04AC10). Sekukinumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1/κ, które selektywnie wiąże się i neutralizuje prozapalną cytokinę, interleukinę-17A (IL-17A). Działanie ukierunkowane na IL-17A; hamuje interakcję IL-17A z receptorem dla IL-17, obecnym na różnych typach komórek, w tym keratynocytach. W konsekwencji hamuje uwalnianie prozapalnych cytokin, chemokin i mediatorów uszkodzenia tkanek oraz zmniejsza udział IL-17A w wywoływaniu chorób autoimmunologicznych i zapalnych. Dociera do skóry w klinicznie istotnych stężeniach i obniża miejscowe markery zakażenia. IL-17A jako cel terapeutyczny: naturalnie występująca cytokina uczestnicząca w prawidłowych odpowiedziach zapalnych i immunologicznych. Odgrywa kluczową rolę w patogenezie łuszczycy plackowatej, hidradenitis suppurativa, łuszczycowego zapalenia stawów i spondyloartropatii osiowej (zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i spondyloartropatii osiowej bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla AS); jej stężenie jest podwyższone w zmienionej chorobowo skórze pacjentów z łuszczycą plackowatą oraz w tkance maziowej pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów. Stężenie IL-17A jest także podwyższone w zmianach w hidradenitis suppurativa oraz w surowicy pacjentów z tą chorobą. Zwiększona częstość komórek wytwarzających IL-17 w podchrząstkowym szpiku kostnym powierzchni stawowych u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa. Zwiększoną liczbę limfocytów wytwarzających IL-17A stwierdzono także w postaci spondyloartropatii osiowej bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla AS. Efekt farmakodynamiczny: bezpośrednim skutkiem leczenia jest zmniejszenie zaczerwienienia, stwardnienia i łuszczenia się zmian skórnych w łuszczycy plackowatej. Stężenia całkowitej IL-17A w surowicy (wolnej i związanej z sekukinumabem) początkowo wzrastają, następnie powoli spadają wskutek zmniejszonego klirensu IL-17A związanej z sekukinumabem, co świadczy o wybiórczym wychwycie wolnej frakcji IL-17A, odgrywającej kluczową rolę w patogenezie łuszczycy plackowatej. Po jednym do dwóch tygodni leczenia istotnie zmniejsza się liczba neutrofilów naciekających naskórek oraz markerów zależnych od neutrofilów, obecnych w zwiększonych stężeniach w zmianach skórnych łuszczycy. W ciągu 1 do 2 tygodni leczenia obniża się stężenie białka C-reaktywnego (CRP), markera zapalenia.

Łuszczyca plackowata o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych spełniających kryteria rozpoczęcia leczenia ogólnego; u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat, spełniających kryteria do wdrożenia leczenia ogólnego. Czynny hidradenitis suppurativa (trądzik odwrócony) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalną terapię HS o działaniu ogólnoustrojowym. Aktywna postać łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, u których odpowiedź na wcześniejsze leczenie lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) jest niewystarczająca – w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). Aktywna postać zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (postać spondyloartropatii osiowej ze zmianami radiograficznymi charakterystycznymi dla AS) u osób dorosłych, u których odpowiedź na leczenie konwencjonalne była niewystarczająca. Aktywna postać spondyloartropatii osiowej bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla AS (nr-axSpA) z obiektywnymi objawami zapalenia, na które wskazuje zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (CRP) i/lub wynik badania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), u osób dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ). Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów – aktywne zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (ERA) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, u których nie osiągnięto wystarczającej odpowiedzi na leczenie konwencjonalne lub którzy nie tolerują leczenia konwencjonalnego – w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). Aktywne młodzieńcze łuszczycowe zapalenie stawów (MŁZS) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, u których nie osiągnięto wystarczającej odpowiedzi na leczenie konwencjonalne lub którzy nie tolerują leczenia konwencjonalnego – w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX).

Podanie podskórne. Łuszczyca plackowata (dorośli): zalecana dawka to 300 mg sekukinumabu we wstrzyknięciu podskórnym, początkowo podawana w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie stosuje się comiesięczne dawki podtrzymujące. Przy masie ciała 90 kg lub większej dawka podtrzymująca 300 mg co 2 tygodnie może zapewnić dodatkowe korzyści. Każdą dawkę 300 mg podaje się w jednym wstrzyknięciu podskórnym dawki 300 mg lub w dwóch wstrzyknięciach podskórnych po 150 mg. Łuszczyca plackowata (dzieci i młodzież od 6 lat): dawka obliczana na podstawie masy ciała, podawana podskórnie początkowo w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie jako comiesięczne dawki podtrzymujące. Dawki jednostkowe: 75 mg w postaci jednego wstrzyknięcia podskórnego; 150 mg w postaci jednego wstrzyknięcia podskórnego. Hidradenitis suppurativa: zalecana dawka 300 mg podskórnie, początkowo w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., następnie comiesięczne dawki podtrzymujące. Na podstawie odpowiedzi klinicznej dawkę podtrzymującą można zwiększyć do 300 mg co 2 tygodnie. Łuszczycowe zapalenie stawów: u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leki anty-TNFα zalecana dawka 300 mg podskórnie, początkowo w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie comiesięczne dawki podtrzymujące. U innych pacjentów zalecana dawka 150 mg podskórnie w tym samym schemacie, z możliwością zwiększenia do 300 mg w zależności od odpowiedzi klinicznej. Przy współistniejącej łuszczycy plackowatej o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego obowiązują zalecenia jak dla dorosłych z łuszczycą plackowatą. Spondyloartropatia osiowa – zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: zalecana dawka 150 mg podskórnie, początkowo w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie comiesięczne dawki podtrzymujące; na podstawie odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększyć do 300 mg. Postać bez zmian radiograficznych (nr-axSpA): zalecana dawka 150 mg podskórnie, początkowo w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie comiesięczne dawki podtrzymujące. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (ERA i młodzieńcze łuszczycowe zapalenie stawów): dawka obliczana na podstawie masy ciała, podawana podskórnie w tygodniu 0., 1., 2., 3. i 4., a następnie jako comiesięczne dawki podtrzymujące. Dawka 75 mg lub 150 mg w postaci jednego wstrzyknięcia podskórnego; przy masie ciała ≥50 kg – 150 mg. Odpowiedź kliniczna: we wszystkich wskazaniach odpowiedź uzyskuje się zwykle w ciągu 16 tygodni leczenia; u pacjentów bez odpowiedzi do 16. tygodnia należy rozważyć przerwanie terapii. Część chorych z odpowiedzią częściową na początku leczenia może wykazać poprawę przy kontynuacji terapii po 16 tygodniach. Szczególne grupy: u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) brak konieczności dostosowania dawki. W zaburzeniach czynności nerek i wątroby nie przeprowadzono badań i nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Wiek: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci z łuszczycą plackowatą oraz w schorzeniach z grupy MIZS (ERA, MŁZS) w wieku poniżej 6 lat. W pozostałych wskazaniach nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania: podanie podskórne; w miarę możliwości nie wstrzykiwać w skórę pokrytą zmianami łuszczycowymi. Postać proszku wymaga rekonstytucji przed podaniem, którą wraz z przygotowaniem dawki i podaniem wykonuje osoba z fachowego personelu medycznego. Po przeszkoleniu w technice wstrzyknięć podskórnych możliwe jest samodzielne podanie przez pacjenta lub podanie przez opiekuna, jeśli lekarz uzna to za właściwe.

Bezwzględne przeciwwskazania: - klinicznie istotne, czynne zakażenie, np. czynna gruźlica Ostrożnie: - przewlekłe zakażenie lub nawracające zakażenia w wywiadzie - utajone zakażenie gruźlicą, z monitorowaniem pod kątem objawów czynnej gruźlicy - nieswoiste zapalenia jelit, w tym choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego - skłonność do reakcji anafilaktycznych i obrzęku naczynioruchowego - dodatni wynik badania serologicznego w kierunku HBV, z ryzykiem reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B - jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych - jednoczesne podanie żywych szczepionek - nadwrażliwość na lateks (dotyczy postaci z osłonką igły zawierającą pochodną lateksu naturalnego)

Żywe szczepionki: nie należy ich podawać jednocześnie z sekukinumabem. Brak istotnych interakcji: u dorosłych z łuszczycą plackowatą nie stwierdzono interakcji z midazolamem (substrat CYP3A4). W badaniach dotyczących zapalenia stawów, w tym łuszczycowego zapalenia stawów i spondyloartropatii osiowej, nie obserwowano interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z metotreksatem i (lub) glikokortykosteroidami.

Najczęstsze: zakażenia górnych dróg oddechowych (17,1%), głównie zapalenie nosa i gardła oraz nieżyt nosa. Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych. Często: opryszczka jamy ustnej; ból głowy; wodnisty wyciek z nosa; biegunka; nudności; egzema; zmęczenie. Niezbyt często: kandydoza jamy ustnej; zapalenie ucha zewnętrznego; zakażenia dolnych dróg oddechowych; grzybica stóp; neutropenia; zapalenie spojówek; nieswoiste zapalenia jelit; pokrzywka; wyprysk dyshidrotyczny. Rzadko: reakcje anafilaktyczne; obrzęk naczynioruchowy; złuszczające zapalenie skóry (zgłaszane u pacjentów ze zdiagnozowaną łuszczycą); zapalenie naczyń z nadwrażliwości. Częstość nieznana: kandydoza błon śluzowych i skóry (w tym kandydoza przełyku); piodermia zgorzelinowa. Zakażenia: przeważają łagodne zakażenia górnych dróg oddechowych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, np. zapalenie nosa i gardła, niewymagające przerwania leczenia. Obserwowano wzrost częstości kandydozy błon śluzowych i skóry wynikający z mechanizmu działania – o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, poddające się standardowemu leczeniu i niewymagające przerwania terapii. Chorzy z hidradenitis suppurativa są bardziej podatni na zakażenia. Neutropenia: w większości przypadków łagodna, przejściowa i odwracalna. Immunogenność: u mniej niż 1% leczonych wytworzenie przeciwciał przeciwko sekukinumabowi w okresie do 52 tygodni. Około połowę stanowiły przeciwciała neutralizujące, co nie wiązało się z utratą skuteczności ani zmianami farmakokinetycznymi.

Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sekukinumabu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu w zakresie toksyczności reprodukcyjnej. Dla bezpieczeństwa zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży podczas leczenia i przez co najmniej 20 tygodni po jego zakończeniu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy sekukinumab przenika do mleka ludzkiego. Immunoglobuliny przenikają do mleka ludzkiego, a wchłanianie układowe sekukinumabu po spożyciu przez dziecko pozostaje nieznane. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią należy rozważyć przerwanie karmienia piersią podczas leczenia i na okres do 20 tygodni po jego zakończeniu albo przerwanie leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu sekukinumabu na płodność u ludzi nie oceniano. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg w postaci płynnej zdrowym ochotnikom maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 43,2±10,4 μg/ml po upływie od 2 do 14 dni. Po pojedynczej dawce podskórnej 150 mg lub 300 mg u pacjentów z łuszczycą plackowatą maksymalne stężenia w surowicy wynoszą odpowiednio 13,7±4,8 µg/ml i 27,3±9,5 µg/ml po 5–6 dniach. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z łuszczycą plackowatą wynosiła 73% (zakres 60–77%); u pacjentów z ŁZS – 85%. Stan stacjonarny osiągany po 20 tygodniach przy dawkowaniu raz na miesiąc, a przy wielokrotnym, comiesięcznym podawaniu w leczeniu podtrzymującym stężenie maksymalne i AUC rosną 2-krotnie względem dawki pojedynczej. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej po pojedynczej dawce dożylnej wynosi 7,10–8,60 l u pacjentów z łuszczycą plackowatą, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję do kompartmentów obwodowych. Metabolizm: jako przeciwciało IgG eliminowany głównie w mechanizmie katabolizmu wewnątrzkomórkowego, po poprzedzającej endocytozie w fazie płynnej lub receptorowej. Eliminacja: średni klirens ogólnoustrojowy po pojedynczej dawce dożylnej u pacjentów z łuszczycą plackowatą 0,13–0,36 l/dobę, a w analizie farmakokinetyki populacyjnej 0,19 l/dobę. Klirens niezależny od płci, dawki ani czasu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji szacowany na 27 dni u pacjentów z łuszczycą plackowatą (zakres 18–46 dni). U pacjentów z hidradenitis suppurativa średni okres półtrwania eliminacji wynosił 23 dni, a średni klirens ogólnoustrojowy – 0,26 l/dobę. Liniowość: ekspozycja proporcjonalna do dawki we wszystkich badanych schematach dawkowania. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Wydalanie sekukinumabu w postaci niezmienionej z moczem, jako przeciwciała monoklonalnego IgG, przewidywane jest jako małe i bez istotnego znaczenia. Immunoglobuliny IgG są usuwane głównie na drodze katabolizmu, dlatego nie oczekuje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na klirens sekukinumabu. Szczególne grupy: u pacjentów w podeszłym wieku klirens był podobny jak u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz ze wzrostem masy ciała.