Selegilina

Selektywny, nieodwracalny inhibitor monoaminooksydazy typu B (MAO-B) – enzymu, który bierze udział w metabolizmie dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym. Dzięki zmniejszaniu aktywności tego enzymu selegilina spowalnia proces enzymatycznego rozkładu dopaminy w mózgu. Hamuje również zwrotny wychwyt dopaminy w zakończeniach presynaptycznych receptora dopaminergicznego. W efekcie zwiększa ilość i wydłuża działanie dopaminy (zarówno endogennej, jak i egzogennej) w mózgu. Podawana razem z lewodopą zwiększa aktywność dopaminergiczną w prążkowiu. Nasila i wydłuża działanie lewodopy podawanej w celu leczenia choroby Parkinsona. Prawdopodobnie działa również za pośrednictwem innych mechanizmów, m.in. metabolitów, w tym lewoskrętnych izomerów amfetaminy i metamfetaminy. Selektywność zależna od dawki: w większych dawkach selegilina przestaje być selektywnym inhibitorem MAO-B i hamuje MAO-A. Stosowana w dawkach terapeutycznych nie wywołuje zazwyczaj dzięki wybiórczemu działaniu, w odróżnieniu od nieselektywnych inhibitorów MAO, niepożądanych skutków po spożyciu tyraminy w pokarmie.

Choroba Parkinsona i objawowy parkinsonizm. We wczesnej fazie w monoterapii, w celu opóźnienia konieczności włączenia lewodopy. W fazach późniejszych w skojarzeniu z lewodopą lub z lewodopą i karbidopą.

Podanie doustne. Zalecana dawka dobowa 5–10 mg/d. Zwykle 10 mg/d jednorazowo rano lub w 2 dawkach podzielonych (5 mg rano i 5 mg wczesnym popołudniem). Nie przekraczać 10 mg/d. Skojarzenie z lewodopą: początkowo 5 mg raz na dobę rano. Przy braku odpowiedniej reakcji zwiększenie do 10 mg – raz na dobę rano lub w dwóch dawkach podzielonych (rano i w południe). Po 2–3 dniach próba zmniejszenia dawki lewodopy; zwykle redukcja o 10–30%, po dłuższym leczeniu niekiedy większa. Jednoczesne stosowanie z lewodopą lub lewodopą z karbidopą pozwala zmniejszyć dawkę lewodopy średnio o 30% (maksymalnie o 50%). Podeszły wiek: bez potrzeby zmiany dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: brak danych o dostosowaniu dawki w łagodnych zaburzeniach. Ostrożnie w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby lub nerek. Dzieci i młodzież: brak doświadczenia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zespoły pozapiramidowe niezwiązane z niedoborem dopaminy – pląsawica Huntingtona, drżenie samoistne - jednoczesne stosowanie agonistów serotoniny (tryptanów: sumatryptan, naratryptan, zolmitryptan, ryzatryptan) - czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy - ostra niewydolność wątroby lub nerek - jednoczesne stosowanie opioidów nasilających przekaźnictwo serotoninergiczne (petydyna, tramadol, dekstrometorfan, fentanyl, metadon), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, SSRI (fluoksetyna, sertralina, paroksetyna, citalopram, escitalopram), SNRI (wenlafaksyna), sympatykomimetyków oraz inhibitorów MAO (linezolid) - dermatozy o nieustalonej etiologii, ze względu na możliwość pobudzenia rozwoju czerniaka złośliwego - w skojarzeniu z lewodopą obowiązują dodatkowo przeciwwskazania do lewodopy - choroby sercowo-naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, ciężka dławica piersiowa, tachykardia, zaburzenia rytmu serca (przy skojarzeniu z lewodopą) - psychozy z zaawansowaną demencją (przy skojarzeniu z lewodopą) - przerost gruczołu krokowego z zaleganiem moczu (przy skojarzeniu z lewodopą) - jaskra z wąskim kątem przesączania (przy skojarzeniu z lewodopą) - nadczynność tarczycy, tyreotoksykoza (przy skojarzeniu z lewodopą) - guz chromochłonny nadnerczy (przy skojarzeniu z lewodopą) Ostrożnie: - niestabilne nadciśnienie tętnicze - zaburzenia rytmu serca - ciężka dławica piersiowa - psychozy - choroba wrzodowa w wywiadzie, z ryzykiem jej zaostrzenia - niewydolność wątroby lub nerek, z koniecznością zmniejszenia dawki - zaburzenia czynności wątroby w wywiadzie - ryzyko niedociśnienia przy zmianie pozycji z leżącej lub siedzącej na stojącą - pacjenci poddawani znieczuleniu ogólnemu, z uwagi na nasilenie działania depresyjnego środków znieczulających na OUN - ryzyko zaburzeń kontroli impulsów (patologiczny hazard, nadmierny popęd płciowy, niepohamowany apetyt, zakupoholizm) - pacjenci z ryzykiem sercowo-naczyniowym, ze względu na nasilenie efektu hipotensyjnego przy skojarzeniu z lewodopą - jednoczesne stosowanie buprenorfiny (lub buprenorfiny/naloksonu), z ryzykiem zespołu serotoninowego - skojarzenie z innymi substancjami o działaniu ośrodkowym oraz spożywanie alkoholu - przekraczanie dawki dobowej 10 mg, z ryzykiem przełomu nadciśnieniowego po spożyciu pokarmów bogatych w tyraminę (sery pleśniowe, wino, piwo, kawior)

Sympatykomimetyki (np. efedryna): przeciwwskazane ze względu na ryzyko nadciśnienia; opisano przełom nadciśnieniowy przy stosowaniu zalecanych dawek selegiliny z efedryną. Licensed information for a US product states that there has been a report of hypertensive crisis in a patient taking recommended doses of selegiline and ephedrine. Petydyna i inne opioidy: przeciwwskazane. Even when given in therapeutic doses life-threatening interactions can occur between selegiline and pethidine. Nie podawać z opioidami zwiększającymi przekaźnictwo serotoninergiczne – o działaniu przeciwbólowym: tramadol, fentanyl, metadon lub przeciwkaszlowym: dekstrometorfan, ze względu na możliwość wystąpienia groźnych dla życia zaburzeń, takich jak: podniecenie ruchowe, wysoka gorączka, nadciśnienie tętnicze i drgawki, które mogą być objawami zespołu serotoninowego. Ostrożnie z buprenorfiną (lub buprenorfiną/naloksonem) – ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. SSRI i SNRI (fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina, paroksetyna, wenlafaksyna): równoczesne stosowanie przeciwwskazane. Ciężkie działania niepożądane, takie jak: obfite pocenie się, zaczerwienienie, ataksja, hipertermia, nadciśnienie tętnicze/niedociśnienie tętnicze, kołatanie serca, zawroty głowy oraz zmiany w psychice (pobudzenie, splątanie, omamy prowadzące do majaczeń i śpiączki) zaobserwowano u pacjentów stosujących jednocześnie selegilinę oraz SSRI lub SNRI. Obraz kliniczny obejmuje splątanie, hipomanię, omamy, epizody maniakalne, pobudzenie, mioklonie, hiperrefleksję, brak koordynacji, dreszcze, drżenia, drgawki, ataksję, obfite pocenie, biegunkę, gorączkę i nadciśnienie, które mogą być objawami zespołu serotoninowego. Leczenie fluoksetyną – można rozpocząć po upływie 14 dni od zakończenia terapii selegiliną. Ze względu na długi okres półtrwania fluoksetyny odstęp pomiędzy zakończeniem jej stosowania a rozpoczęciem terapii selegiliną powinien wynosić minimum 5 tygodni. Sertralina: selegiliny nie należy stosować w ciągu 2 tygodni od zakończenia leczenia sertraliną. Pozostałe inhibitory wychwytu serotoniny: zaleca się 1-tygodniowy odstęp pomiędzy zakończeniem ich stosowania a rozpoczęciem leczenia selegiliną. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: przeciwwskazane; jednoczesne stosowanie może powodować ciężkie zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (zespół serotoninowy), niekiedy ze skutkiem śmiertelnym – zgłaszano obfite pocenie, podwyższenie ciepłoty ciała, nadciśnienie/niedociśnienie tętnicze, tachykardię, niepokój, zawroty głowy i drgawki. Inhibitory MAO: jednoczesne stosowanie z inhibitorami MAO może prowadzić do zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz układu sercowo-naczyniowego. Agoniści serotoniny (np. sumatryptan, naratryptan, zolmitryptan, ryzatryptan, lasmidytan): nie stosować w połączeniu z agonistami serotoniny ze względu na ryzyko ciężkich interakcji mogących prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego. Zaleca się zachowanie 24-godzinnej przerwy między odstawieniem selegiliny a rozpoczęciem przyjmowania agonistów serotoniny. Buspiron: nie należy podawać łącznie ze względu na możliwość wystąpienia nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego; buspiron należy stosować po upływie 10 dni od zakończenia leczenia selegiliną. Dopamina i aminy katecholowe: selegilina nasila działanie amin katecholowych (dopaminy, epinefryny, norepinefryny). Pacjenci leczeni selegiliną obecnie lub w przeciągu ostatnich 2 tygodni mogą przyjmować dopaminę tylko po uważnej ocenie ryzyka w stosunku do korzyści, gdyż to połączenie zwiększa ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego. Doustne środki antykoncepcyjne: mogą zwiększać biodostępność selegiliny, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania. W badaniu całkowite pole pod krzywą zależności stężenia od czasu dla selegiliny podanej w dawkach jednorazowych 5–40 mg było zwiększone dziesięcio- do dwudziestokrotnie u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne; sugerowano unikanie tego skojarzenia lub redukcję dawki selegiliny. Lewodopa: selegilina nasila działanie lewodopy dzięki zwiększeniu stężenia dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym, co pozwala zmniejszyć dawki lewodopy średnio o 10–30%. Amantadyna i leki antycholinergiczne: równoczesne stosowanie może zwiększyć występowanie działań niepożądanych. Leki o wąskim indeksie terapeutycznym: ze względu na wysoki stopień wiązania selegiliny z białkami krwi, skojarzone stosowanie z produktami o wąskim indeksie terapeutycznym, jak glikozydy naparstnicy i (lub) leki przeciwzakrzepowe, wymaga ostrożności i dokładnego kontrolowania. Inne: należy unikać jednoczesnego stosowania selegiliny z lekami podnoszącymi ciśnienie krwi, obniżającymi ciśnienie krwi, lekami psychostymulującymi oraz lekami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy (leki uspokajające, nasenne). Ogólne zasady odstępów: nie należy rozpoczynać leczenia selegiliną, zanim od zakończenia stosowania leku wchodzącego w interakcje nie upłynie czas równy 5 okresom półtrwania. Po zakończeniu leczenia selegiliną należy zachować przynajmniej 14 dni odstępu przed zastosowaniem leku, który wchodzi z nią w interakcje. Interakcje z pokarmem: jako selektywny inhibitor MAO-B selegilina w zalecanych dawkach nie powoduje niekontrolowanego wzrostu ciśnienia po spożyciu pokarmów zawierających tyraminę (brak „efektu serowego”), dlatego nie są wymagane ograniczenia żywieniowe. Natomiast w przypadku skojarzenia selegiliny z inhibitorami MAO-A lub nieselektywnymi inhibitorami MAO zalecane są ograniczenia żywieniowe (unikanie pokarmów o wysokiej zawartości tyraminy, jak sery dojrzewające oraz produkty drożdżowe). Utrata selektywności: stosowanie selegiliny w dawkach większych niż zalecane może prowadzić do utraty jej selektywności i wystąpienia poważnych działań niepożądanych.

W monoterapii selegilina jest dobrze tolerowana. Najczęstsze działanie niepożądane to nudności, występujące u ok. 20% pacjentów przyjmujących selegilinę. Częściej niż po placebo obserwowano suchość w jamie ustnej, przejściowy wzrost stężenia aminotransferazy alaninowej w surowicy oraz zaburzenia snu. Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Często: zaburzenia snu, bezsenność, omamy, splątanie, depresja; zaburzenia ruchowe (np. dyskinezje, akinezja, bradykinezja), zawroty głowy, bóle głowy, zaburzenia równowagi, drżenia; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; bradykardia; niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze; przekrwienie błony śluzowej nosa, ból gardła; nudności, zaparcia, biegunka, owrzodzenie jamy ustnej; zwiększona potliwość; ból stawów, ból pleców, kurcze mięśni; zmęczenie; niewielkie zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy; upadki. Niezbyt często: zapalenie gardła; leukocytopenia, trombocytopenia; utrata apetytu; niezwykłe sny, pobudzenie, lęk, psychozy, zmiany nastroju; łagodne, przejściowe zaburzenia snu; niewyraźne widzenie; częstoskurcz nadkomorowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, dławica piersiowa; hipotonia ortostatyczna; duszność; suchość w jamie ustnej; przemijające zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej; wypadanie włosów, wykwity skórne; miopatia; ból w klatce piersiowej, drażliwość, obrzęk stawu skokowego. Rzadko: niepokój, podniecenie; hipotonia posturalna; reakcje skórne; zaburzenia w oddawaniu moczu. Częstość nieznana: nadpobudliwość seksualna; zatrzymanie moczu. Zaburzenia kontroli impulsów i zachowania kompulsywne: z częstością nieznaną obserwowano patologiczny hazard, zwiększenie popędów seksualnych, kompulsywną potrzebę wydawania pieniędzy i robienia zakupów, obżarstwo lub kompulsywne objadanie się. Zjawiska te opisywano u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych agonistami dopaminy lub innymi lekami dopaminergicznymi; mogą one mieć związek z selegiliną, ale zgłoszono bardzo niewiele przypadków. W skojarzeniu z lewodopą: ponieważ selegilina nasila działanie lewodopy, mogą również ulec nasileniu działania niepożądane lewodopy (niepokój, zaburzenia hiperkinetyczne, nieprawidłowe ruchy, pobudzenie, splątanie, nudności, omamy, bóle głowy, niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia rytmu serca, zawroty głowy). Działania niepożądane z reguły zanikają po zmniejszeniu dawki lewodopy. U osób w podeszłym wieku, z długim przebiegiem choroby i współistniejącymi innymi chorobami działania niepożądane selegiliny podawanej w skojarzeniu z lewodopą mogą być poważne i zagrażające życiu. Dodatkowo z farmakologii klasy: amfetaminowe metabolity selegiliny mogą powodować bezsenność i nieprawidłowe sny, dlatego należy unikać dawek wieczornych. Owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej mogą wystąpić przy stosowaniu liofilizatu doustnego. Opisano również głęboką hipoglikemię z hiperinsulinemią, która ustąpiła w tydzień po odstawieniu selegiliny.

Ciąża: dostępne dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są bardzo ograniczone. W badaniach na zwierzętach toksyczność reprodukcyjną wykazano jedynie przy dużych wielokrotnościach dawek stosowanych u ludzi. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy selegilina przenika do mleka ludzkiego; przenikanie do mleka u zwierząt nie było badane. Dane fizykochemiczne wskazują na wydzielanie do mleka i nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Nie można wykluczyć wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Selegilina może wywoływać zawroty głowy – w razie ich wystąpienia odradza się prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Podobnie należy powstrzymać się od tych czynności przy innych działaniach niepożądanych upośledzających sprawność psychofizyczną, m.in. omamach czy dezorientacji.

Wchłania się szybko i niemal całkowicie z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenie osiąga w ciągu 0,5–0,75 h po podaniu doustnym na czczo. Biodostępność niska, zazwyczaj ok. 10%, z dużymi rozbieżnościami osobniczymi. Podanie z pokarmem zwiększa dostępność biologiczną 3–4-krotnie. Związek lipofilny, słabo zasadowy, szybko przenika do tkanek, w tym do mózgu. Pozorna objętość dystrybucji po podaniu dożylnym 10 mg wynosi 500 l; w 75–85% wiąże się z białkami osocza. Metabolizm: po podaniu doustnym szybko metabolizowana (prawdopodobnie w jelicie i wątrobie) do N-demetyloselegiliny, która jest właściwym inhibitorem MAO-B, oraz lewoskrętnych izomerów amfetaminy i metamfetaminy. Stężenie tych metabolitów w osoczu jest 4–20-krotnie większe niż selegiliny. Przy podaniu wielokrotnym stężenie metabolitów w stanie stacjonarnym ok. 2-krotnie większe niż po dawce pojedynczej. Stężenie pochodnych amfetaminy jest jednak znacznie mniejsze od wywołujących istotne działania kliniczne. Okres półtrwania w fazie eliminacji: 1,5–3,5 h dla selegiliny; 2,1 h dla N-demetyloselegiliny; 20,5 h dla l-metamfetaminy; 17,7 h dla amfetaminy. Całkowity klirens ok. 240 l/h. Zahamowanie MAO-B: efekt zahamowania aktywności MAO-B występuje po pojedynczej dawce 10 mg i trwa ok. 24 godz. Wobec nieodwracalności hamowania powrót aktywności MAO-B po odstawieniu zależy od szybkości syntezy białka enzymatycznego. Eliminacja: metabolity wydalane głównie z moczem; ok. 15% z kałem.