Seleksypag

Grupa: inhibitor agregacji płytek z wyłączeniem heparyny; kod ATC B01AC27. Selektywny agonista receptora IP, różniący się od prostacykliny i jej analogów. Hydrolizowany przez karboksyloesterazy do czynnego metabolitu o działaniu ok. 37-krotnie silniejszym niż seleksypag. Seleksypag i jego czynny metabolit – agoniści o wysokim powinowactwie i dużej wybiórczości wobec receptora IP w porównaniu z innymi receptorami prostanoidów (EP1–EP4, DP, FP, TP). Wybiórczość względem receptorów skurczowych: wobec EP1, EP3, FP i TP – dobrze opisanych receptorów skurczowych w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Wybiórczość immunologiczna: wobec EP2, EP4 i DP1 – receptorów pośredniczących w działaniu hamującym na układ odpornościowy. Efekty stymulacji receptora IP: rozszerzenie naczyń krwionośnych oraz działanie przeciwproliferacyjne i przeciwzwłóknieniowe. Zapobiega remodelingowi serca i płuc w szczurzym modelu TNP oraz powoduje proporcjonalne zmniejszenie ciśnienia płucnego i obwodowego. Nie powoduje odczulania receptorów IP in vitro ani tachyfilaksji w modelach szczurzych.

Długotrwałe leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u dorosłych w klasie czynnościowej II–III wg WHO; w terapii skojarzonej, gdy objawy nie poddają się leczeniu antagonistami receptorów endoteliny (ERA) i (lub) inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5), lub w monoterapii u pacjentów niekwalifikujących się do tych leków. Skuteczność wykazano w TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca.

Leczenie inicjuje i nadzoruje lekarz doświadczony w terapii tętniczego nadciśnienia płucnego. Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu TNP. Podanie doustne. Tabletki przyjmuje się rano i wieczorem; w celu poprawy tolerancji zaleca się przyjmowanie z pokarmem, a pierwszą zwiększoną dawkę na początku każdej fazy zwiększania dawki należy przyjąć wieczorem. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą; nie należy ich dzielić ani kruszyć, ponieważ otoczka chroni substancję czynną przed światłem. Dawkowanie – indywidualne dobieranie: u każdego pacjenta dawkę dobiera się indywidualnie do największej tolerowanej dawki, wynoszącej od 200 mikrogramów dwa razy na dobę do 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca). Zalecana dawka początkowa to 200 mikrogramów dwa razy na dobę, w odstępie ok. 12 godzin. Dawkę zwiększa się w przyrostach o 200 mikrogramów dwa razy na dobę, zwykle w odstępach tygodniowych; na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu pierwszą dawkę zaleca się przyjąć wieczorem. Jeśli dawka została zwiększona do poziomu nietolerowanego, należy ją zmniejszyć do poprzedniej tolerowanej dawki. U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki wynikało z innych przyczyn niż reakcje niepożądane odzwierciedlające mechanizm działania, można rozważyć drugą próbę zwiększania dawki do największej tolerowanej, aż do maksymalnie 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. Dawka podtrzymująca: utrzymuje się największą tolerowaną dawkę z okresu dobierania; jeśli z czasem tolerancja się pogarsza, rozważa się leczenie objawowe i (lub) zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej. Pominięcie i przerwanie leczenia: pominiętą dawkę przyjmuje się jak najszybciej, ale nie należy jej przyjmować, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 godzin. Po pominięciu dawkowania przez 3 dni lub dłużej leczenie wznawia się od mniejszej dawki, następnie ją zwiększając. Przy decyzji o odstawieniu należy to robić stopniowo, wprowadzając alternatywne leczenie. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP2C8: przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np. klopidogrelu, deferazyroksu, teriflunomidu) całkowitą dawkę dobową zmniejsza się o połowę, podając połowę każdej dawki dwa razy na dobę. Alternatywnie można kontynuować dawkowanie raz na dobę do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów dobrze kontrolowanych schematem raz na dobę lub gdy nie jest dostępna odpowiednia moc do dawkowania dwa razy na dobę z połową dawki. Po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania inhibitora całkowitą dawkę dobową odpowiednio zwiększa się; nie stosuje się dawki większej niż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. Osoby w podeszłym wieku: ≥65 lat – nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów >75 lat doświadczenie kliniczne jest ograniczone, dlatego zaleca się ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne (grupa A wg Child-Pugha) – bez dostosowania dawki. Umiarkowane (grupa B) – dawka początkowa 100 mikrogramów dwa razy na dobę, zwiększana w tygodniowych odstępach o 100 mikrogramów dwa razy na dobę aż do wystąpienia nietolerowanych działań niepożądanych odzwierciedlających mechanizm działania; dawka maksymalna 800 mikrogramów dwa razy na dobę. Ciężkie (grupa C) – nie należy stosować. Zaburzenia czynności nerek: łagodne i umiarkowane – bez zmiany dawki. Ciężkie – nie jest konieczna zmiana dawki początkowej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa - zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy - niewyrównana niewydolność krążenia bez ścisłego nadzoru lekarza - ciężkie arytmie - zdarzenia mózgowo-naczyniowe (przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich 3 miesięcy - wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha) Ostrożnie: - stany, w których rozszerzenie naczyń może być niekorzystne – u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, bardzo dużym zwężeniem drogi odpływu lewej komory lub dysfunkcją autonomiczną - zarostowa choroba żył płucnych – przy wystąpieniu obrzęku płucnego należy ją uwzględnić, a po potwierdzeniu przerwać leczenie - nadczynność tarczycy - wiek powyżej 75 lat - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) – z koniecznością zmniejszenia dawki dobowej - ciężkie zaburzenia czynności nerek

Metabolizm i transport: seleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez karboksyloesterazy; zarówno seleksypag, jak i czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu głównie przez CYP2C8 i, w mniejszym stopniu, przez CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i UGT2B7. Seleksypag i czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3; seleksypag jest słabym substratem P-gp, a czynny metabolit słabym substratem BCRP. Inhibitory CYP2C8: silne inhibitory są przeciwwskazane – gemfibrozyl w dawce 600 mg dwa razy na dobę zwiększał ekspozycję na seleksypag ok. 2-krotnie, a na czynny metabolit (główny czynnik skuteczności) ok. 11-krotnie. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) jest przeciwwskazane. Umiarkowane inhibitory wymagają redukcji dawki – klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg lub podtrzymująca 75 mg raz na dobę) nie wpływał istotnie na ekspozycję na seleksypag, lecz zwiększał ekspozycję na czynny metabolit ok. 2,2- i 2,7-krotnie po dawce, odpowiednio, nasycającej i podtrzymującej. Przy jednoczesnym stosowaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np. klopidogrel, deferazyroks, teriflunomid) całkowitą dawkę dobową należy zmniejszyć o połowę. Po przerwaniu takiego inhibitora dawkę dobową należy odpowiednio zwiększyć, nie przekraczając 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. Induktory CYP2C8: ryfampicyna 600 mg raz na dobę (induktor CYP2C8 i UGT) nie zmieniała ekspozycji na seleksypag, natomiast zmniejszała ekspozycję na czynny metabolit o połowę. Modyfikacja dawki może być wymagana przy jednoczesnym stosowaniu induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny). Inhibitory UGT1A3 i UGT2B7: nie badano wpływu silnych inhibitorów (kwas walproinowy, probenecyd, flukonazol), zaleca się ostrożność, gdyż nie można wykluczyć interakcji farmakokinetycznych. CYP3A4: lopinawir/rytonawir 400 mg/100 mg dwa razy na dobę (silny inhibitor CYP3A4) zwiększał ekspozycję na seleksypag ok. 2-krotnie, bez zmiany ekspozycji na czynny metabolit – wobec 37-krotnie większej mocy metabolitu bez znaczenia klinicznego. Ponieważ szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w eliminacji czynnego metabolitu, nie oczekuje się wpływu induktorów CYP3A4 na jego farmakokinetykę. Sam seleksypag nie wpływa istotnie na substraty CYP3A4 – nie stwierdzono klinicznie istotnej zmiany ekspozycji na midazolam ani jego metabolit, a dostosowanie dawki substratów CYP3A4 nie jest konieczne. Inhibitory transporterów: lopinawir/rytonawir (silny inhibitor OATP1B1, OATP1B3 i P-gp) zwiększał ekspozycję na seleksypag ok. 2-krotnie, bez wpływu na czynny metabolit – bez znaczenia klinicznego. Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe: seleksypag jest inhibitorem agregacji płytek in vitro. Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia względem placebo, także u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe (heparyna, pochodne kumaryny) lub inhibitory agregacji płytek. Seleksypag nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę (substrat CYP2C9) ani R-warfarynę (substrat CYP3A4) po pojedynczej dawce 20 mg warfaryny, ani jej działania na INR. Leczenie skojarzone TNP: stosowanie w skojarzeniu z ERA i inhibitorem PDE-5 zmniejszało ekspozycję na czynny metabolit o 30%. Hormonalne środki antykoncepcyjne: wobec braku wpływu na substraty CYP3A4 i CYP2C9 nie przewiduje się zmniejszenia ich skuteczności.

Najczęściej: ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienia twarzy; objawy te występują częściej podczas fazy dobierania dawki. Większość ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Działania te są zbliżone do działań prostacyklin, zwykle przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. 7,5% pacjentów otrzymujących seleksypag przerwało leczenie w związku z tymi działaniami. Odsetek reakcji o charakterze ciężkim wynosił ok. 2,3% w grupie seleksypagu wobec 0,5% w grupie placebo. Objawy ze strony przewodu pokarmowego można łagodzić lekami przeciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom oraz lekami łagodzącymi zaburzenia żołądkowo-jelitowe, a objawy bólowe – lekami przeciwbólowymi (np. paracetamol). Bardzo często: ból głowy; nagłe zaczerwienienie twarzy; biegunka, wymioty, nudności; ból szczęki, ból mięśni, ból stawów, ból w kończynach. Często: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny; nadczynność tarczycy, zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego; zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała; niedociśnienie; zapalenie jamy nosowo-gardłowej (pochodzenia niezakaźnego); ból brzucha, dyspepsja; wysypka, pokrzywka, rumień, obrzęk naczynioruchowy; ból w miejscu podania. Niezbyt często: tachykardia zatokowa; niedrożność nosa. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny: obniżenie względem wartości początkowej do poniżej 10 g/dL obserwowano u 8,6% leczonych seleksypagiem wobec 5,0% w grupie placebo. Nadczynność tarczycy: obserwowana u 1,6% pacjentów, przy braku przypadków w grupie placebo. Obserwowano też zmniejszenie mediany hormonu tyreotropowego (maks. do -0,3 mU/L), bez średnich zmian trójjodotyroniny i tyroksyny. Obserwowano przemijające zwiększenie średniej częstości akcji serca o 3–4 uderzenia w okresie 2–4 h po podaniu dawki; w EKG tachykardię zatokową stwierdzono u 11,3% leczonych wobec 8,8% w grupie placebo. Niedociśnienie: wystąpiło u 5,8% pacjentów z grupy seleksypagu wobec 3,8% w grupie placebo, a obniżenie skurczowego ciśnienia poniżej 90 mmHg odnotowano u 9,7% leczonych wobec 6,7% w grupie placebo. Obrzęk naczynioruchowy: zgłaszany po wprowadzeniu do obrotu, może wystąpić nawet po 30 dniach terapii. W leczeniu skojarzonym: niedokrwistość występowała bardzo często (13,4%) w terapii trójskładnikowej (seleksypag, macytentan, tadalafil) wobec często (8,3%) w dwuskładnikowej; dyspepsja bardzo często (16,8%) wobec często (8,3%). Bezpieczeństwo długoterminowe: obserwacja przez średni czas 30,5 miesiąca i maksymalnie do 103 miesięcy wykazała profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego w głównym badaniu.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet ciężarnych. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Zarówno seleksypag, jak i jego główny metabolit u badanych gatunków zwierząt wykazywały in vitro od 20 do 80-krotnie słabsze działanie na receptor prostacykliny (IP) niż u ludzi, przez co marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych działań na układ rozrodczy przebiegających za pośrednictwem receptorów IP są odpowiednio mniejsze niż dla działań niezwiązanych z IP. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji; kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy seleksypag lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. U szczurów seleksypag i jego metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią, dlatego stosowanie w okresie karmienia jest przeciwwskazane. Płodność: brak danych klinicznych. W badaniach u szczurów duże dawki seleksypagu powodowały przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność; znaczenie tego zjawiska u ludzi nie jest znane.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Przy ocenie należy uwzględnić stan kliniczny oraz indywidualny profil reakcji na seleksypag – m.in. bóle głowy i niedociśnienie.

Wchłanianie i biodostępność: szybkie wchłanianie i hydroliza do czynnego metabolitu za pośrednictwem karboksyloesteraz; stężenie maksymalne seleksypagu w ciągu 1–3 h, a czynnego metabolitu w ciągu 3–4 h; bezwzględna biodostępność ok. 49%, prawdopodobnie wskutek efektu pierwszego przejścia, ponieważ stężenia czynnego metabolitu są podobne po podaniu doustnym i dożylnym. Wpływ pokarmu: ekspozycja na seleksypag po dawce 400 µg zwiększona o 10% u osób rasy białej i zmniejszona o 15% u Japończyków, a ekspozycja na czynny metabolit zmniejszona o 27% (rasa biała) i o 12% (Japończycy); więcej działań niepożądanych po podaniu na czczo niż z posiłkiem. Dystrybucja: seleksypag i czynny metabolit w znacznym stopniu wiązane z białkami osocza (łącznie ok. 99%, w jednakowym zakresie z albuminą i kwaśną alfa-1-glikoproteiną); objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 11,7 l. Metabolizm: hydroliza do czynnego metabolitu w wątrobie i jelitach za pośrednictwem karboksyloesteraz; metabolizm utleniający głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, dający produkty hydroksylowane i dealkilowane; glukuronidacja czynnego metabolitu przez UGT1A3 i UGT2B7. Ekspozycja na czynny metabolit w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ok. 3–4-krotnie większa niż na związek macierzysty. Eliminacja: głównie na drodze metabolizmu; średni okres półtrwania seleksypagu 0,8–2,5 h; okres półtrwania czynnego metabolitu 6,2–13,5 h; całkowity klirens 17,9 l/h; wydalanie zakończone po 5 dniach, głównie z kałem (ok. 93% dawki) wobec 12% z moczem. Farmakokinetyka liniowa i stan stacjonarny: proporcjonalność do dawki pojedynczej do 800 µg i dawek wielokrotnych do 1800 µg dwa razy na dobę; stan stacjonarny osiągany w ciągu 3 dni, bez kumulacji związku macierzystego i czynnego metabolitu. Szczególne grupy: brak klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku i masy ciała na farmakokinetykę seleksypagu i czynnego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek: 1,4–1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (C max i AUC) na seleksypag i czynny metabolit u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych (Child-Pugh A) i umiarkowanych (Child-Pugh B) zaburzeniach ekspozycja na seleksypag odpowiednio 2–4-krotnie większa niż u zdrowych; ekspozycja na czynny metabolit niemal niezmieniona w zaburzeniach łagodnych i dwukrotnie większa w umiarkowanych. U dwóch pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (Child-Pugh C) ekspozycja na seleksypag i czynny metabolit była podobna jak w zaburzeniach umiarkowanych. Wg modeli u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (Child-Pugh B) w schemacie raz na dobę ekspozycja na seleksypag ok. 2-krotnie większa, a na czynny metabolit zbliżona do zdrowych otrzymujących lek dwa razy na dobę; w ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) szacunkowa ekspozycja podobna jak w umiarkowanych przy podawaniu raz na dobę. Dzieci i młodzież: schemat dawkowania dostosowany do masy ciała dawał łączną ekspozycję na seleksypag i czynny metabolit porównywalną z obserwowaną u dorosłych.