Selineksor

Lek przeciwnowotworowy, odwracalny, selektywny inhibitor eksportu jądrowego (SINE), swoiście blokujący eksportynę 1 (XPO1); kod ATC L01XX66. XPO1 jest głównym mediatorem eksportu jądrowego licznych białek cargo, m.in. białek supresorowych guza (TSP), regulatorów wzrostu oraz mRNA białek onkogennych sprzyjających wzrostowi nowotworu. Zahamowanie XPO1 skutkuje: nasiloną kumulacją TSP w jądrze, zatrzymaniem cyklu komórkowego, obniżeniem ilości niektórych onkobiałek (c-Myc, cyklina D1) oraz apoptozą komórek nowotworowych. W skojarzeniu z deksametazonem i (lub) bortezomibem: synergiczny efekt cytotoksyczny wobec szpiczaka mnogiego in vitro oraz zwiększona aktywność przeciwnowotworowa w mysich modelach heteroprzeszczepu in vivo, także opornych na inhibitory proteasomu.

Szpiczak mnogi u dorosłych. W skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem – u pacjentów, u których zastosowano co najmniej jeden wcześniejszy rodzaj leczenia. W skojarzeniu z deksametazonem – u chorych po co najmniej czterech wcześniejszych liniach leczenia, z opornością na co najmniej dwa inhibitory proteasomu, dwa leki immunomodulujące oraz przeciwciało monoklonalne anty-CD38, wykazujących progresję choroby na ostatniej terapii.

Leczenie powinno być wdrażane i monitorowane pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w leczeniu szpiczaka mnogiego. Droga podania: doustnie. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich rozkruszać, rozgryzać, łamać ani dzielić, aby uniknąć ryzyka podrażnienia skóry przez substancję czynną. Można przyjmować w trakcie posiłku lub niezależnie od posiłków. Schemat skojarzony z bortezomibem i deksametazonem (SVd), cykl 35-dniowy: selineksor 100 mg doustnie raz w tygodniu w dniu 1 każdego tygodnia; dawka nie powinna przekraczać 70 mg/m2 w jednej dawce. Bortezomib 1,3 mg/m2 podskórnie raz w tygodniu w dniu 1 każdego tygodnia przez 4 tygodnie, po których następuje 1 tydzień przerwy. Deksametazon 20 mg doustnie dwa razy w tygodniu, w dniu 1 i 2 każdego tygodnia. Podawany mniej więcej o tej samej porze w dniu 1 każdego tygodnia. Schemat skojarzony z deksametazonem (Sd), dawki początkowe: selineksor 80 mg doustnie w dniach 1 i 3 każdego tygodnia oraz deksametazon 20 mg doustnie w dniach 1 i 3 każdego tygodnia razem z selineksorem (160 mg łącznie na tydzień). Przyjmowany w dniach 1 i 3 każdego tygodnia mniej więcej o tej samej porze. Czas leczenia: w obu schematach należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pominięcie/opóźnienie dawki: w przypadku pominięcia lub opóźnienia dawki albo wystąpienia wymiotów po jej przyjęciu nie należy przyjmować dawki powtórnej – kolejną dawkę przyjmuje się w kolejnym wyznaczonym dniu. Etapy zmniejszania dawki: w schemacie SVd początkowo 100 mg raz na tydzień, następnie kolejno 80 mg, 60 mg i 40 mg raz na tydzień; w schemacie Sd początkowo 80 mg w dniach 1 i 3 tygodnia, następnie 100 mg, 80 mg i 60 mg raz na tydzień. Jeśli objawy nie ustąpią, produkt należy odstawić. Modyfikacje wg toksyczności hematologicznej – małopłytkowość: przy liczbie płytek od 25 000 do mniej niż 75 000/µl zmniejszyć dawkę selineksoru o jedną wielkość. Przy tym samym zakresie z jednoczesnym krwawieniem przerwać podawanie i wznowić w dawce mniejszej o jedną wielkość po ustąpieniu krwawienia. Przy liczbie płytek poniżej 25 000/µl przerwać podawanie, monitorować do osiągnięcia co najmniej 50 000/µl i wznowić w dawce mniejszej o jedną wielkość. Neutropenia: przy bezwzględnej liczbie neutrofilów od 0,5 do 1,0 bez towarzyszącej gorączki zmniejszyć dawkę o jedną wielkość. Przy neutrofilach poniżej 0,5 albo gorączce neutropenicznej przerwać podawanie, monitorować do osiągnięcia wartości 1,0 lub wyższej i wznowić w dawce mniejszej o jedną wielkość. Niedokrwistość: przy stężeniu hemoglobiny poniżej 8,0 g/dl zmniejszyć dawkę o jedną wielkość oraz zastosować transfuzję krwi i (lub) inne leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przy następstwach zagrażających życiu przerwać podawanie, monitorować do osiągnięcia hemoglobiny ≥8 g/dl, wznowić w dawce mniejszej o jedną wielkość oraz zastosować transfuzję krwi i (lub) inne leczenie. Działania niehematologiczne – hiponatremia: przy stężeniu sodu 130 mmol/l lub mniejszym przerwać podawanie i zastosować leczenie wspomagające, monitorować do osiągnięcia ≥130 mmol/l i wznowić w dawce mniejszej o jedną wielkość. Zmęczenie: przy stopniu 2 utrzymującym się dłużej niż 7 dni albo stopniu 3 przerwać podawanie, monitorować do złagodzenia do stopnia 1 lub stanu początkowego i wznowić w dawce mniejszej o jedną wielkość. Nudności i wymioty: przy nudnościach stopnia 1–2 lub wymiotach stopnia 1–2 (maksymalnie 5 epizodów na dobę) kontynuować leczenie z dodatkowymi lekami przeciwwymiotnymi. Przy nudnościach stopnia 3 lub wymiotach stopnia ≥3 (co najmniej 6 epizodów na dobę) przerwać podawanie, monitorować do złagodzenia wymiotów do stopnia ≤2 lub stanu początkowego, wdrożyć dodatkowe leki przeciwwymiotne i wznowić w dawce mniejszej o jedną wielkość. Biegunka: przy stopniu 2 (zwiększenie dobowej liczby stolców o 4–6 w porównaniu z punktem początkowym) – przy 1. wystąpieniu kontynuować z leczeniem wspomagającym, przy 2. i kolejnych zmniejszyć dawkę o jedną wielkość i wdrożyć leczenie wspomagające. Przy stopniu ≥3 (zwiększenie liczby stolców o 7 lub więcej na dobę, wskazana hospitalizacja) przerwać leczenie i wdrożyć leczenie wspomagające, monitorować do złagodzenia do stopnia ≤2 i wznowić w dawce mniejszej o jedną wielkość. Utrata masy ciała i jadłowstręt: przy utracie masy ciała o 10% do mniej niż 20% lub jadłowstręcie z towarzyszącą utratą masy ciała lub niedożywieniem przerwać leczenie i wdrożyć leczenie wspomagające, monitorować do osiągnięcia ponad 90% masy wyjściowej i wznowić w dawce mniejszej o jedną wielkość. Działania niepożądane oczne: przy stopniu 2 (z wyłączeniem zaćmy) przeprowadzić badanie okulistyczne, przerwać leczenie i wdrożyć leczenie wspomagające, monitorować do zmniejszenia do stopnia 1 lub stanu początkowego i wznowić w dawce mniejszej o jedną wielkość. Przy stopniu ≥3 (z wyłączeniem zaćmy) trwale odstawić selineksor i przeprowadzić badanie okulistyczne. Pozostałe niehematologiczne działania niepożądane: przy stopniu 3 lub 4 (zagrażające życiu) przerwać podawanie, monitorować do złagodzenia do stopnia ≤2 i wznowić w dawce mniejszej o jedną wielkość. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki; brak danych u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub poddawanych hemodializie. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki; dane dla umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń są niewystarczające. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - małopłytkowość, która może mieć ciężki przebieg i prowadzić do istotnego klinicznie krwawienia lub śmiertelnego krwotoku - neutropenia, w tym ciężka, ze współistniejącymi zakażeniami - toksyczność żołądkowo-jelitowa: nudności, wymioty i biegunka o możliwym ciężkim przebiegu - utrata masy ciała i jadłowstręt - stan splątania i zawroty głowy - hiponatremia - wystąpienie zaćmy lub pogorszenie jej stanu - ryzyko zespołu rozpadu guza, zwłaszcza u pacjentów obarczonych dużym ryzykiem - ryzyko odwodnienia - kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni zdolni do reprodukcji

Silne induktory CYP3A4 mogą zmniejszać ekspozycję na selineksor. Nie stwierdzono natomiast klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki selineksoru przy jednoczesnym podaniu silnego inhibitora CYP3A4 – klarytromycyny (500 mg doustnie dwa razy na dobę przez 7 dni); ani przy jednoczesnym stosowaniu paracetamolu w dawce do 1 000 mg na dobę.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano, że substancja może powodować uszkodzenia płodu. Nie zalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia – natychmiastowe odstawienie i ocena pacjentki pod kątem możliwego ryzyka dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę lub powstrzymać się od stosunków płciowych w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po ostatniej dawce. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni zdolni do reprodukcji powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji lub powstrzymać się od stosunków płciowych, aby zapobiec zajściu partnerki w ciążę, w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po ostatniej dawce. Przed rozpoczęciem leczenia zalecany test ciążowy u kobiet zdolnych do posiadania potomstwa. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać na okres leczenia i co najmniej jednego tygodnia po ostatniej dawce. Płodność: badania na zwierzętach wskazują na możliwe upośledzenie płodności u kobiet i mężczyzn.

Istotnie upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; może wywoływać zmęczenie, splątanie oraz zawroty głowy. Przy wystąpieniu tych objawów odradza się prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym Cmax osiągane w ciągu 4 h; posiłek wysokotłuszczowy bez istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ludzkiego 95,0%; pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) 133 l u pacjentów z nowotworem. Metabolizm: przez CYP3A4, liczne UDP-glukuronylotransferazy (UGT) oraz S-transferazy glutationowe (GST). Eliminacja: po dawce 80 mg średni okres półtrwania 6–8 h; pozorny klirens całkowity (CL/F) 18,6 l/h u pacjentów z nowotworem. Grupy szczególne: wiek (18–94 lata), płeć i rasa bez znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny nie wpływa na farmakokinetykę – łagodne (CLcr 60–89 ml/min), umiarkowane (CLcr 30–59 ml/min) ani ciężkie (CLcr 15–29 ml/min) zaburzenia nie zmieniają ekspozycji; brak konieczności modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności wątroby: łagodne (bilirubina >1–1,5 × GGN lub AST > GGN przy bilirubinie ≤ GGN) bez istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę; podobne wyniki przy umiarkowanym (bilirubina >1,5–3 × GGN) i ciężkim (bilirubina >3 × GGN) upośledzeniu, w małych grupach pacjentów.