Selperkatynib

Inhibitor kinaz białkowych, kod ATC L01EX22. Selperkatynib jest inhibitorem receptora o aktywności kinazy tyrozynowej „przegrupowanego podczas transfekcji” (RET). Hamuje kinazę RET typu dzikiego oraz liczne zmutowane izoformy RET, a także VEGFR1 i VEGFR3, z wartościami IC50 w zakresie od 0,92 nM do 67,8 nM. W większych, wciąż osiągalnych klinicznie stężeniach hamuje również FGFR 1, 2 i 3. Przy stężeniu 1 µM (ok. 7-krotnie większym niż maksymalne stężenie osoczowe frakcji niezwiązanej przy skutecznej dawce) wykazuje istotne właściwości antagonistyczne (>50%) wobec transportera serotoniny 5-HT (70,2%) i receptora α2C-adrenergicznego (51,7%). Podstawa onkogenna: punktowe mutacje genu RET lub rearanżacje chromosomowe obejmujące fuzje genu RET z zachowaniem ramki odczytu z różnymi partnerami mogą prowadzić do powstania aktywowanych konstytutywnie chimerycznych białek fuzyjnych RET, działających jak aktywatory transformacji onkogennej i pobudzających proliferację komórek nowotworowych. W modelach in vitro i in vivo selperkatynib wykazywał działanie przeciwnowotworowe w komórkach z konstytutywną aktywacją białka RET w wyniku fuzji i mutacji genu, m.in. CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M i RET M918T. Wykazano też działanie przeciwnowotworowe u myszy ze wszczepionym wewnątrzczaszkowo nowotworem z fuzją genu RET pochodzącym od pacjenta. Elektrofizjologia: w szczegółowym badaniu odstępu QT z udziałem 32 zdrowych osób nie stwierdzono dużej zmiany (>20 ms) odstępu QTcF przy stężeniach zbliżonych do terapeutycznych. Analiza zależności odpowiedzi od ekspozycji wskazuje, że stężenia supraterapeutyczne mogą powodować wydłużenie QTc >20 ms; zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT.

Monoterapia w onkologii u dorosłych. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) z fuzją genu RET, u chorych wcześniej nieleczonych inhibitorem RET. U dorosłych oraz dzieci i młodzieży ≥2 lat: zaawansowany rak tarczycy z fuzją genu RET, oporny na leczenie jodem radioaktywnym (gdy podanie jodu radioaktywnego jest właściwe). U dorosłych: zaawansowany rak rdzeniasty tarczycy (RRT) z mutacją genu RET. Zaawansowane guzy lite z fuzją genu RET, gdy metody leczenia nieukierunkowane na RET dają ograniczone korzyści kliniczne lub zostały wyczerpane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak (poza nadwrażliwością na substancję czynną) Ostrożnie: - ciężka, zagrażająca życiu lub zakończona zgonem choroba śródmiąższowa płuc i (lub) zapalenie płuc - zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia ≥3 - nadciśnienie tętnicze - wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QT oraz inne stany zwiększające podatność na niemiarowości serca - hipokaliemia, hipomagnezemia oraz hipokalcemia - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT - niedoczynność tarczycy, w tym istniejąca wcześniej - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 - kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym (konieczność antykoncepcji) - immunoterapia przeciwciałem anty-PD-1/PD-L1 w wywiadzie u pacjentów z NDRP (ryzyko nadwrażliwości) - ciężkie, w tym zakończone zgonem, incydenty krwotoczne - czynniki ryzyka zespołu rozpadu guza: duża masa guza, przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz - ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona

Metabolizm przez CYP3A4 – substancje wpływające na aktywność CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę selperkatynibu. Jest też substratem P-gp i BCRP, jednak transportery te nie ograniczają istotnie wchłaniania po podaniu doustnym; biodostępność doustna wynosi 73%, a ekspozycja rosła tylko minimalnie po podaniu inhibitora P-gp, ryfampicyny (AUC 0-24 i C max o ok. 6,5% i 19%). Zwiększenie stężenia selperkatynibu: jednoczesne podanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększało C max i AUC selperkatynibu odpowiednio o 30% i 130%. Przy koniecznym skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp – m.in. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną, pozakonazolem, nefazodonem – należy zmniejszyć dawkę selperkatynibu. Zmniejszenie stężenia selperkatynibu: ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejszała AUC i C max selperkatynibu o ok. 87% i 70%. Należy unikać silnych induktorów CYP3A4, m.in. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny oraz ziela dziurawca zwyczajnego. Wpływ na inne substancje. Substraty CYP2C8: selperkatynib zwiększał C max i AUC repaglinidu o ok. 91% i 188%. Należy unikać skojarzenia z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. amodiachiną, cerywastatyną, enzalutamidem, paklitakselem, repaglinidem, torasemidem, sorafenibem, rozyglitazonem, buprenorfiną, seleksypagiem, dazabuwirem, montelukastem). Substraty CYP3A4: selperkatynib zwiększał C max i AUC midazolamu o ok. 39% i 54%; należy unikać wrażliwych substratów CYP3A4 (np. alfentanylu, awanafilu, buspironu, koniwaptanu, daryfenacyny, darunawiru, ebastyny, lomitapidu, lowastatyny, midazolamu, naloksegolu, nisoldypiny, sakwinawiru, symwastatyny, typranawiru, triazolamu, wardenafilu). Zależność od pH żołądka. Rozpuszczalność selperkatynibu zależy od pH i zmniejsza się przy jego wzroście. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki przy jednoczesnym stosowaniu ranitydyny (antagonisty receptora H2) podawanej 2 godziny po dawce selperkatynibu. Omeprazol (inhibitor pompy protonowej) zmniejszał AUC 0-INF i C max selperkatynibu podawanego na czczo, natomiast nie zmieniał ich istotnie przy podaniu z pokarmem. Substraty transporterów. Selperkatynib hamuje nerkowy transporter MATE1, przez co in vivo możliwe są interakcje ze znaczącymi klinicznie substratami MATE1, takimi jak kreatynina. Jako inhibitor P-gp zwiększał C max i AUC dabigatranu (substratu P-gp) o 43% i 38%; należy zachować ostrożność przy wrażliwych substratach P-gp (np. feksofenadynie, eteksylanie dabigatranu, kolchicynie, saksagliptynie), zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksynie). Jako inhibitor BCRP zwiększał C max i AUC rozuwastatyny o 71% i 80%; ostrożnie z substratami BCRP (np. rozuwastatyną, prazosyną). Zmniejszona skuteczność leków skojarzonych. Selperkatynib może hamować dejodynazę D2 i zmniejszać konwersję lewotyroksyny (T4) do trójjodotyroniny (T3), przez co odpowiedź na substytucję lewotyroksyną może być niewystarczająca i konieczna może być suplementacja liotyroniną.

Do ciężkich działań niepożądanych występujących z częstością ≥1,0% zaliczono: zapalenie płuc, krwotok, ból brzucha, zmniejszenie stężenia sodu we krwi, biegunkę, nadwrażliwość, wymioty, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, gorączkę, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT. Bardzo często: zakażenia dróg moczowych; niedoczynność tarczycy; zmniejszenie łaknienia; ból głowy; zawroty głowy; wydłużenie odstępu QT w EKG; nadciśnienie tętnicze; krwotoki. Bardzo często również biegunka; suchość w jamie ustnej; ból brzucha; zaparcie; nudności; wymioty; zapalenie jamy ustnej; wysypka; zaburzenia erekcji; obrzęk; zmęczenie; gorączka. Zaburzenia laboratoryjne bardzo częste: zwiększenie aktywności AspAT i AlAT; zmniejszenie stężenia wapnia; zmniejszenie liczby limfocytów; zmniejszenie liczby białych krwinek; zmniejszenie stężenia albumin; zwiększenie stężenia kreatyniny; zmniejszenie stężenia sodu; zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej; zmniejszenie liczby płytek krwi; zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych; zmniejszenie stężenia hemoglobiny; zmniejszenie stężenia magnezu; zmniejszenie stężenia potasu. U dzieci i młodzieży dodatkowo bardzo często: bóle kostno-mięśniowe oraz zwiększenie masy ciała. Często: zapalenie płuc; nadwrażliwość; choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc; chłonkotok w jamie opłucnej; chłonkotok w jamie otrzewnej; epifizjoliza głowy kości udowej. Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona – z danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Reakcje nadwrażliwości charakteryzowały się występowaniem wysypki grudkowo-plamistej często poprzedzonej gorączką z towarzyszącymi bólami stawów/mięśni w pierwszym cyklu leczenia pacjenta (zazwyczaj w dniach 7-21). Do objawów należały: gorączka, wysypka i bóle stawów lub bóle mięśni z jednoczesnym zmniejszeniem liczby płytek krwi lub zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Epifizjolizę głowy kości udowej obserwowano często (6,4%) u dzieci i młodzieży. Zwiększenie aktywności aminotransferaz – na podstawie oceny badań laboratoryjnych wykazano, że zwiększenie aktywności AlAT i AspAT zgłoszono odpowiednio u 59,4% i 61% pacjentów. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. lub 4. zgłoszono odpowiednio u 14,1% i 9,5% pacjentów. W zakresie zaburzeń serca nie odnotowano żadnych przypadków częstoskurczu typu torsades de pointes, zdarzeń stopnia ≥3. lub klinicznie istotnych pojawiających się w trakcie leczenia zaburzeń rytmu serca, częstoskurczu komorowego, migotania komór ani trzepotania komór. Przypadki nagłej śmierci i zatrzymania akcji serca zakończone zgonem zgłoszono u pacjentów z istotnym wywiadem kardiologicznym. Nadciśnienie tętnicze jako działanie związane z leczeniem zgłoszono u 44,8% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie i u 41,7% pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie. Nadciśnienie stopnia 3. stwierdzono u 19,8% pacjentów w badaniu LIBRETTO-001, u 20,3% pacjentów w badaniu LIBRETTO-431 oraz u 19,2% pacjentów w badaniu LIBRETTO-531 (zdefiniowane jako maksymalna wartość skurczowego ciśnienia krwi powyżej 160 mmHg). Krwotoki: incydenty krwotoczne stopnia ≥3. wystąpiły u 2,5% pacjentów leczonych selperkatynibem. Śmiertelne incydenty krwotoczne dotyczyły 4 (0,5%) pacjentów – dwa przypadki krwotoku mózgowego i po jednym przypadku krwotoku w miejscu wytworzenia tracheostomii oraz krwioplucia. Trwałe zaprzestanie podawania z powodu działań niepożądanych związanych z leczeniem dotyczyło 8,8% pacjentów; najczęściej były to: zwiększenie aktywności AlAT, zmęczenie, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zapalenie płuc, trombocytopenia, krwotok i nadwrażliwość. U osób w podeszłym wieku częstość występowania zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku ≥65-74 lat (58,0%), 75-84 lat (62,5%) i ≥85 lat (100,0%) niż u pacjentów młodszych.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość. Nie zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji; dopuszczalny tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: wysoce skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po ostatniej dawce. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią; karmienie należy przerwać w trakcie leczenia i co najmniej tydzień po ostatniej dawce. Płodność: brak danych o wpływie na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach obserwowano możliwe zmniejszenie płodności u osobników płci męskiej i żeńskiej. Zaleca się poradę dotyczącą zachowania płodności przed leczeniem, u obu płci.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ostrożność zalecana w razie wystąpienia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia.

Farmakokinetyka liniowa; AUC i Cmax w stanie stacjonarnym rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie od 20 mg raz na dobę do 240 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny osiągany w ciągu około 7 dni; mediana współczynnika kumulacji przy dawce 160 mg dwa razy na dobę 3,4-krotna. Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko wchłaniany, Tmax ok. 2 h; średnia geometryczna bezwzględnej biodostępności 73,2% (zakres 60,2–81,5%). Pokarm bez znaczenia klinicznego – posiłek o dużej zawartości tłuszczu zwiększa AUC o 9% i zmniejsza Cmax o 14%, czego nie uznano za klinicznie istotne; może być przyjmowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Kapsułki twarde i tabletki powlekane są biorównoważne. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji ok. 203,1 l. Wiązanie z białkami osocza 96%, niezależne od stężenia. Stosunek stężenia krew/osocze 0,7. Metabolizm: głównie przez CYP3A4. W osoczu dominuje postać niezmieniona – 86% składników radioaktywnych. Eliminacja: klirens pozorny 5,5 l/h, okres półtrwania 26,5 h. Wydalanie: 69% dawki w kale (14% w postaci niezmienionej) i 24% w moczu (11,5% w postaci niezmienionej). Wpływ na transportery/enzymy: łagodny inhibitor P-gp. In vitro nie hamuje ani nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w stężeniach klinicznie istotnych. Hamuje MATE1 i BCRP; nie hamuje OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP ani MATE2-K. Może zwiększać stężenie kreatyniny w surowicy przez zmniejszenie jej wydzielania kanalikowego w wyniku zahamowania MATE1. Zaburzenia czynności wątroby: AUC rośnie o 7% w łagodnych i o 32% w umiarkowanych zaburzeniach wg klasyfikacji Childa-Pugha; ekspozycja u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami (klasa A i B) porównywalna ze zdrowymi przy dawce 160 mg, natomiast w ciężkich zaburzeniach (klasa C) AUC rośnie o 77%. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa w ciężkich zaburzeniach wątroby ograniczone; w tej grupie zalecana modyfikacja dawki. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja (AUC) niezmieniona przy łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Brak badań w schyłkowej niewydolności nerek (eGFR <15 ml/min) i u dializowanych. Szczególne grupy: wiek (12–92 lat) i płeć bez klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Vss/F i CL/F rosną wraz z masą ciała (9,6–179 kg). Ekspozycja u dzieci i młodzieży w wieku ≥2 lat porównywalna z dorosłymi otrzymującymi zalecane dawki.