Selumetynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy białkowej. Selumetynib jest selektywnym inhibitorem kinaz aktywowanej mitogenami kinazy białkowej 1 i 2 (MEK 1/2). Blokuje działanie MEK i hamuje wzrost linii komórkowych z aktywacją szlaku RAF-MEK-ERK. Zahamowanie MEK może w ten sposób zablokować proliferację i przeżycie komórek nowotworowych z aktywacją szlaku RAF-MEK-ERK.

Monoterapia objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych (PN) w przebiegu neurofibromatozy typu 1 (NF1) u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych. Postać umożliwiająca podanie u pacjentów z NF1 w wieku od 1 roku do poniżej 7 lat oraz u pacjentów starszych z trudnościami w połykaniu.

Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z nowotworami związanymi z NF1. Dawka i częstość: zalecana dawka wynosi 25 mg/m2 powierzchni ciała, przyjmowana doustnie dwa razy na dobę (co około 12 godzin). Dawka u dorosłych oraz dzieci i młodzieży jest ustalana indywidualnie na podstawie powierzchni ciała, do maksymalnej pojedynczej dawki 50 mg. Dawki wg postaci i powierzchni ciała: dla kapsułek dawkę zaokrągla się do najbliższej dostępnej wartości dawki 5 mg lub 10 mg (do maksymalnej pojedynczej dawki 50 mg); dla granulatu do najbliższej dostępnej wartości dawki 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg (do maksymalnej pojedynczej dawki 50 mg). Kapsułki: nie ustalono zalecanych dawek dla powierzchni ciała mniejszej niż 0,55 m2; 0,55–0,69 m2 → 20 mg rano i 10 mg wieczorem; 0,70–0,89 m2 → 20 mg dwa razy na dobę; 0,90–1,09 m2 → 25 mg dwa razy na dobę; 1,10–1,29 m2 → 30 mg dwa razy na dobę; 1,30–1,49 m2 → 35 mg dwa razy na dobę; 1,50–1,69 m2 → 40 mg dwa razy na dobę; 1,70–1,89 m2 → 45 mg dwa razy na dobę; ≥1,90 m2 → 50 mg dwa razy na dobę. Granulat obejmuje niższe zakresy powierzchni ciała: nie ustalono zalecanych dawek granulatu dla powierzchni ciała mniejszej niż 0,40 m2; 0,40–0,49 m2 → 10 mg dwa razy na dobę; 0,50–0,59 m2 → 12,5 mg dwa razy na dobę; 0,60–0,69 m2 → 15 mg dwa razy na dobę, a u pacjentów z powierzchnią ciała wynoszącą 0,70 m2 i więcej zalecenia dotyczące dawkowania granulatu pokrywają się z zaleceniami dotyczącymi dawkowania produktu w kapsułkach. Można zastosować stopniowe zwiększanie dawki od dawki początkowej wynoszącej 10 mg do 12,5 mg dwa razy na dobę u pacjentów tolerujących dawkę 10 mg dwa razy na dobę, z uwzględnieniem kwestii bezpieczeństwa. Czas leczenia: leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu progresji PN lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Pominięcie dawki: dawkę pominiętą przyjmuje się tylko wtedy, gdy do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało więcej niż 6 godzin. Wymioty: jeśli po podaniu wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Dostosowanie dawki wg tolerancji: czasowe wstrzymanie i (lub) zmniejszenie dawki lub trwałe zakończenie leczenia może być konieczne w zależności od bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Zmniejszanie dawki może wymagać podzielenia dawki dobowej na dwa podania o różnej mocy lub podania dawki raz na dobę. Wg stopnia CTCAE: stopień 1. lub 2. tolerowany (możliwy do kontroli leczeniem wspomagającym) – kontynuować leczenie i monitorować według wskazań klinicznych. Stopień 2. nietolerowany lub stopień 3. – przerwać leczenie do zmniejszenia toksyczności do stopnia 0. lub 1., a wznawiając leczenie zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Stopień 4. – przerwać leczenie do zmniejszenia toksyczności do stopnia 0. lub 1., a wznawiając zmniejszyć dawkę o jeden poziom oraz rozważyć zakończenie leczenia. Leczenie należy trwale zakończyć u pacjentów, którzy nie tolerują substancji po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF): w przypadku bezobjawowego zmniejszenia LVEF o ≥10 punktów procentowych względem wartości początkowej i poniżej dolnej granicy normy leczenie należy przerwać do ustąpienia objawów, a po ich ustąpieniu wznowić ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom. Przy objawowym zmniejszeniu LVEF lub zmniejszeniu w stopniu 3. lub 4. należy zakończyć stosowanie i niezwłocznie skierować pacjenta na konsultację z kardiologiem. Toksyczność oczna: przy odwarstwieniu nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) lub centralnej surowiczej retinopatii (CSR) ze zmniejszoną ostrością widzenia leczenie należy przerwać do ustąpienia zmian, a wznawiając zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Przy RPED lub CSR bez zmniejszonej ostrości widzenia badanie okulistyczne wykonuje się co 3 tygodnie do ustąpienia zaburzeń. Przy niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO) leczenie należy przerwać i nie wznawiać. Jednoczesne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19: nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub CYP2C19 i należy rozważyć stosowanie alternatywnych leków. Jeśli takie stosowanie jest konieczne: przy dawce 25 mg/m2 dwa razy na dobę zmniejszyć do 20 mg/m2 dwa razy na dobę; przy dawce 20 mg/m2 dwa razy na dobę zmniejszyć do 15 mg/m2 dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności nerek: nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się dostosowania dawki przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby. Przy umiarkowanych zaburzeniach dawkę początkową zmniejsza się do 20 mg/m2 dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazany. Pochodzenie etniczne: u dorosłych Azjatów obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową, z wyraźnym nakładaniem się na dane od osób z krajów zachodnich po skorygowaniu o masę ciała; nie zaleca się szczególnego dostosowania dawki początkowej u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, jednak należy ich uważnie monitorować pod kątem działań niepożądanych. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności postaci kapsułek u dzieci w wieku poniżej 3 lat (brak danych); nie określono bezpieczeństwa stosowania postaci granulatu u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia (brak danych). Pacjenci w podeszłym wieku: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dorosłych z PN w przebiegu NF1 w wieku powyżej 65 lat; brak danych dla pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Sposób podania: przeznaczony do podawania doustnego; można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Kapsułki: należy połykać w całości, popijając wodą; nie należy ich żuć, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ mogłoby to zaburzyć uwalnianie leku i wpłynąć na wchłanianie. Nie podawać pacjentom, którzy nie są w stanie lub nie chcą połknąć kapsułki w całości; przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić zdolność połykania kapsułki. Granulat: podawany po uważnym otwarciu kapsułek i wysypaniu całej zawartości na małą ilość (około 1 do 3 łyżeczek) miękkiego pokarmu (np. gładkiego jogurtu, sosu owocowego, musu owocowego lub dżemu owocowego). Nie wolno mieszać z wodą, mlekiem, puree z warzyw, grejpfrutem ani z jakimkolwiek sokiem, musem lub dżemem owocowym zawierającym pomarańcze sewilskie (gorzkie pomarańcze). Po podaniu na pokarm lub zmieszaniu z pokarmem należy połknąć w ciągu 30 minut i nie przechowywać do późniejszego użycia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby Ostrożnie: - ryzyko bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zgłaszanego u dzieci, młodzieży i dorosłych; ocena LVEF w echokardiografii przed leczeniem (wartość wyjściowa powinna przekraczać DGN danej instytucji) oraz co ok. 3 miesiące w trakcie terapii - brak danych u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca w wywiadzie lub z wyjściową LVEF poniżej DGN - toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym niewyraźne widzenie i inne nowe zaburzenia widzenia; obserwowano pojedyncze przypadki RPED, CSR i RVO; zalecana ocena okulistyczna przed leczeniem i przy każdym nowym zaburzeniu widzenia - odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych wątroby (zwiększenie AspAT i AlAT), wymagające monitorowania przed włączeniem i co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 miesięcy leczenia - zwiększone ryzyko krwawienia przy dużych dawkach witaminy E u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe (np. warfarynę lub kwas acetylosalicylowy), z zaleceniem częstszego oznaczania parametrów krzepnięcia (INR lub czasu protrombinowego) - ryzyko zadławienia, zwłaszcza u młodszych dzieci, wynikające z postaci kapsułek połykanych w całości - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące antykoncepcji

Badania dotyczące interakcji prowadzono wyłącznie u zdrowych dorosłych (w wieku ≥ 18 lat). Substancje zwiększające ekspozycję na selumetynib: silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol) zwiększał Cmax selumetynibu o 19%, a AUC o 49% u zdrowych dorosłych; silny inhibitor CYP2C19/umiarkowany inhibitor CYP3A4 (flukonazol) zwiększał Cmax o 26%, a AUC o 53% u zdrowych dorosłych. Ponadto przewiduje się, że jednoczesne stosowanie erytromycyny (umiarkowany inhibitor CYP3A4) lub fluoksetyny (silny inhibitor CYP2C19/CYP2D6) zwiększy AUC selumetynibu o ~30-40% i Cmax o ~20%. Należy unikać skojarzenia z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyna, sok z grejpfrutów, ketokonazol w postaci doustnej) i CYP2C19 (np. tyklopidyna). Podobnie należy unikać skojarzenia z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyna i flukonazol) oraz CYP2C19 (np. omeprazol). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych, a dawkę selumetynibu zmniejszyć. Substancje zmniejszające ekspozycję: silny induktor CYP3A4 (ryfampicyna) zmniejszał Cmax selumetynibu o 26%, a AUC o 51%. Należy unikać skojarzenia z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny, ziela dziurawca zwyczajnego) lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Wpływ na inne substancje: in vitro selumetynib jest inhibitorem OAT3 – nie można wykluczyć potencjalnego, istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę jednocześnie podawanych substratów OAT3 (np. metotreksatu i furosemidu). TPGS jest inhibitorem P-gp in vitro i nie można wykluczyć, że może powodować klinicznie istotne interakcje z substratami P-gp (np. digoksyną lub feksofenadyną). Antykoncepcja hormonalna: nie oceniano wpływu selumetynibu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne, dlatego kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie dodatkowej metody mechanicznej. Leki modyfikujące pH żołądka: selumetynib nie wykazuje rozpuszczania zależnego od odczynu pH i może być bez ograniczeń stosowany z antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej, z wyjątkiem omeprazolu, który jest inhibitorem CYP2C19. Witamina E: selumetynib zawiera witaminę E jako substancję pomocniczą TPGS, dlatego należy unikać suplementacji witaminy E, a ocenę parametrów krzepliwości przeprowadzać częściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe produkty lecznicze.

Brak danych o stosowaniu selumetynibu u kobiet ciężarnych; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję – obumarcie zarodka i płodu, wady budowy oraz zmniejszoną masę ciała płodów. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia; przed jego rozpoczęciem zalecany test ciążowy. Skuteczna antykoncepcja zarówno u mężczyzn, jak i kobiet w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po jego zakończeniu. Nie można wykluczyć, że selumetynib zmniejsza skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, dlatego przy stosowaniu antykoncepcji hormonalnej zalecane dodanie metody mechanicznej. W razie zajścia w ciążę pacjentki lub partnerki leczonego pacjenta – konieczne poinformowanie o potencjalnym ryzyku dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy selumetynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego; selumetynib i jego aktywny metabolit przenikają do mleka myszy w okresie laktacji. Ze względu na niedające się wykluczyć zagrożenie dla dziecka karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia. Płodność: brak danych u ludzi; u myszy selumetynib nie wpływał na płodność ani zdolność kojarzenia się samców i samic, choć u samic obserwowano zmniejszenie przeżywalności zarodków.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia zgłaszano zmęczenie, astenię oraz zaburzenia widzenia; przy wystąpieniu takich objawów zalecana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: średnia bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym u zdrowych dorosłych wynosi 62%; substancja wchłania się szybko, a maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 godzinach. Wpływ pokarmu: posiłek zmniejsza Cmax i w mniejszym stopniu AUC oraz opóźnia tmax; przy dawce 75 mg jednoczesne przyjęcie kapsułek z posiłkiem wysokotłuszczowym zmniejszało Cmax o 50–62%, a AUC o 16–19%, z opóźnieniem tmax o ok. 1,5–3 h. Przy dawce 50 mg posiłek niskotłuszczowy zmniejszał Cmax o 60% i AUC o 38%, z opóźnieniem tmax o ok. 0,9 h. Ogólnie nie oczekuje się, aby wpływ pokarmu na AUC był klinicznie znaczący dla obu postaci (kapsułki i granulat), gdyż siła działania na biodostępność po podaniu doustnym była mniejsza niż 30%. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 78–171 l u dzieci i młodzieży oraz 40–3710 l u dorosłych, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję do tkanek. wiązanie z białkami osocza in vitro u ludzi wynosi 98,4%, głównie z albuminami (96,1%), w mniejszym stopniu z α-1 kwaśną glikoproteiną. Metabolizm: podlega reakcjom I fazy – m.in. utlenianiu łańcucha bocznego, N-demetylacji i utracie łańcucha bocznego z tworzeniem amidów i metabolitów kwasowych. dominującą izoformą odpowiedzialną za metabolizm oksydacyjny jest CYP3A4, w mniejszym stopniu uczestniczą CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A5. zachodzą także bezpośrednie reakcje II fazy z tworzeniem koniugatów glukuronidu, głównie przez UGT1A1 i UGT1A3, a glukuronidacja jest istotną drogą eliminacji metabolitów fazy 1. Metabolit czynny: N-demetylo-selumetynib odpowiada za mniej niż 10% stężenia w osoczu, ale ma ok. 3–5 razy silniejsze działanie niż związek macierzysty i odpowiada za ok. 21–35% całkowitego działania farmakologicznego. Potencjał interakcji: in vitro nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ani CYP2E1, ani induktorem CYP1A2 i CYP2B6. jest induktorem CYP3A4 in vitro, jednak nie oczekuje się znaczenia klinicznego. in vitro hamuje UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 i UGT1A9, bez spodziewanego znaczenia klinicznego. jest substratem BCRP i P-gp, lecz mało prawdopodobne, by podlegał klinicznie istotnym interakcjom lekowym. nie można wykluczyć istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę jednocześnie podawanych substratów OAT3. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji u dzieci i młodzieży wynosił ok. 6,2 h, przy pozornym klirensie doustnym 8,8 l/h, natomiast u dorosłych ok. 9,0 h, przy pozornym klirensie doustnym 14,1 l/h. po pojedynczej dawce doustnej 75 mg znakowanej izotopowo 59% dawki wykrywano w kale (19% w postaci niezmienionej), a 33% w moczu. Zaburzenia czynności nerek: badano ekspozycję u zdrowych dorosłych z prawidłową czynnością nerek oraz u osób ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD); w grupie ESRD Cmax było mniejsze o 16%, a AUC o 28%, przy frakcji leku niezwiązanego większej o 35%. ponieważ ekspozycja w ESRD była podobna jak przy prawidłowej czynności nerek, nie prowadzono badań w łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek; nie oczekuje się znaczącego wpływu zaburzeń czynności nerek na ekspozycję. Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja rośnie wraz z nasileniem niewydolności – w łagodnych zaburzeniach (Child-Pugh A) AUC znormalizowane dla dawki całkowitej i AUC leku niezwiązanego wynosiły 86% i 69% wartości przy prawidłowej czynności wątroby, natomiast u chorych z umiarkowanymi (Child-Pugh B) i ciężkimi (Child-Pugh C) zaburzeniami AUC dla dawki całkowitej i AUC leku niezwiązanego wynosiły odpowiednio 159% i 141% (Child-Pugh B) oraz 157% i 317% (Child-Pugh C) wartości u osób z prawidłową czynnością wątroby. w ciężkich zaburzeniach obserwowano tendencję do słabszego wiązania z białkami, choć pozostawało ono na poziomie >99%. Postać granulatu: granulat osiągał porównywalne AUC przy Cmax mniejszym o ok. 30% w porównaniu z kapsułkami. Pochodzenie etniczne: po pojedynczej dawce ekspozycja wydaje się większa u zdrowych dorosłych Japończyków, Azjatów innego pochodzenia oraz Hindusów niż u osób z krajów zachodnich, jednak wyniki znacząco się nakładają po korekcie o masę lub powierzchnię ciała. Liniowość: u dorosłych Cmax i AUC zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie 25–100 mg.