Serplulimab

Lek przeciwnowotworowy z grupy przeciwciał monoklonalnych, inhibitor szlaku PD-1/PD-L1. Serplulimab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki-1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest negatywnym regulatorem aktywności limfocytów T, biorącym udział w kontrolowaniu odpowiedzi immunologicznych limfocytów T; połączenie PD-1 z ligandami PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji w komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworowych lub innych w mikrośrodowisku nowotworu, powoduje hamowanie proliferacji limfocytów T i wydzielania cytokin. Poprzez blokowanie wiązania PD-1 z ligandami PD-L1 i PD-L2 serplulimab nasila odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedź przeciwnowotworową. Wykazano, że substancja utrzymuje stan nasycenia zajętości receptorów i trwałą blokadę funkcjonalną w zakresie dawek od 0,3 mg/kg mc. do 10 mg/kg mc. podawanych co 2 tygodnie.

Leczenie przeciwnowotworowe u dorosłych, wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią. Rak płuca: - drobnokomórkowy rak płuca w postaci rozsianej – leczenie pierwszego rzutu, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem; - niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca bez mutacji EGFR, ALK ani ROS1 – leczenie pierwszego rzutu, w skojarzeniu z karboplatyną i pemetreksedem; obejmuje postać miejscowo zaawansowaną niekwalifikującą się do zabiegu chirurgicznego ani radioterapii oraz postać z przerzutami; - płaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca, nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy – leczenie pierwszego rzutu, w skojarzeniu z karboplatyną i nab-paklitakselem. Rak przełyku: - nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany, nawrotowy lub przerzutowy rak płaskonabłonkowy przełyku z ekspresją PD-L1 (CPS ≥ 5) – leczenie pierwszego rzutu, w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynach i platynie.

Podawany wyłącznie dożylnie w infuzji; nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Całą wymaganą dawkę rozcieńcza się roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Drobnokomórkowy rak płuca: w fazie indukcyjnej i podtrzymującej 4,5 mg/kg mc. serplulimabu co 3 tygodnie do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W fazie indukcyjnej (4 cykle) karboplatyna w 1. dniu, etopozyd w 1., 2. i 3. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu. Niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca: 4,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w fazie indukcyjnej i podtrzymującej, do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W indukcji (4 cykle) karboplatyna i pemetreksed w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu. W fazie podtrzymującej pemetreksed kontynuowany według uznania lekarza. Płaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca: 4,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w fazie indukcyjnej i podtrzymującej, aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W indukcji (4–6 cykli) karboplatyna w 1. dniu, nab-paklitaksel w 1., 8. i 15. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu. Rak płaskonabłonkowy przełyku: 3,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie w fazie indukcyjnej i podtrzymującej, do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W indukcji cisplatyna w 1. dniu każdego 2-tygodniowego cyklu maks. przez 8 cykli, 5-fluorouracyl w 2. dniu każdego 2-tygodniowego cyklu maks. przez 12 cykli. Sposób podania: w skojarzeniu z chemioterapią podawany jako pierwszy, następnie chemioterapia tego samego dnia. Początkowa szybkość infuzji 100 ml/h; jeśli pierwsza infuzja dobrze tolerowana, kolejne można skrócić do 30 minut (± 10 minut). Modyfikacje dawki: nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. Ze względu na indywidualne bezpieczeństwo i tolerancję można wstrzymać lub przerwać podawanie; dopuszczalne wstrzymanie na okres do 12 tygodni w celu osiągnięcia oczekiwanej tolerancji. Postępowanie w działaniach niepożądanych o podłożu immunologicznym – wstrzymanie do ustąpienia lub poprawy do stopnia 1: choroba płuc stopnia 2; zapalenie okrężnicy stopnia 2 lub 3; zapalenie wątroby stopnia 2 (AspAT lub AlAT >3 do 5 × GGN lub bilirubina całkowita >1,5 do 3 × GGN); zwiększenie kreatyniny w surowicy stopnia 2; niepożądane reakcje skórne stopnia 3. Endokrynopatie – objawowa niedoczynność tarczycy stopnia 2 lub 3, nadczynność tarczycy stopnia 2 lub 3, objawowe zapalenie przysadki stopnia 2 lub 3, niewydolność kory nadnerczy stopnia 2, hiperglikemia stopnia 3 lub cukrzyca typu 1: wstrzymać do ustąpienia objawów i zakończenia leczenia kortykosteroidami, następnie kontynuować w skojarzeniu z hormonalną terapią zastępczą, dopóki nie występują objawy. Wstrzymanie także przy: miastenii/zespole miastenicznym stopnia 2, zwiększeniu aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia 3 lub 4, zapaleniu trzustki stopnia 2 lub 3, zapaleniu mięśnia sercowego stopnia 2, pierwszym wystąpieniu innych działań immunologicznych stopnia 2 lub 3, trombocytopenii lub zmniejszeniu liczby białych krwinek stopnia 3. Reakcje związane z infuzją stopnia 2: zmniejszyć szybkość infuzji do połowy lub przerwać infuzję; leczenie można wznowić po ustąpieniu działania. Trwałe odstawienie: choroba płuc stopnia 3 lub 4 lub nawracająca stopnia 2; zapalenie okrężnicy stopnia 4 lub nawracające stopnia 3; zapalenie wątroby stopnia 3 lub 4 (AspAT lub AlAT >5 × GGN lub bilirubina całkowita >3 × GGN); kreatynina stopnia 3 lub 4. Endokrynopatie: niedoczynność tarczycy stopnia 4, nadczynność tarczycy stopnia 4, zapalenie przysadki stopnia 4, niewydolność kory nadnerczy stopnia 3 lub 4, hiperglikemia stopnia 4. Zespół Stevensa-Johnsona stopnia 4 lub toksyczna nekroliza naskórka; miastenia/zespół miasteniczny stopnia 3 lub 4; zapalenie trzustki stopnia 4 lub nawracające zapalenie trzustki dowolnego stopnia; zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3 lub 4; zapalenie mózgu stopnia 3 lub 4; pierwsze wystąpienie innych działań immunologicznych stopnia 4; trombocytopenia lub zmniejszenie liczby białych krwinek stopnia 4 lub nawracające stopnia 3. Reakcje związane z infuzją stopnia 3 lub 4 – trwale odstawić lek. Trwałe odstawienie w razie jakiegokolwiek nawracającego działania immunologicznego stopnia 3 oraz jakichkolwiek działań stopnia 4, z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych hormonoterapią zastępczą. Szczególne grupy: bez konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Bez modyfikacji przy łagodnych (CrCl 60–89 ml/min) i umiarkowanych (CrCl 30–59 ml/min) zaburzeniach czynności nerek; brak zaleceń przy ciężkich (CrCl 15–29 ml/min) z powodu niewystarczających danych. Bez modyfikacji przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (bilirubina ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina >1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT). Brak zaleceń przy umiarkowanych (bilirubina >1,5 do 3 × GGN) i ciężkich (bilirubina >3 × GGN) zaburzeniach czynności wątroby. Brak zastosowania u dzieci i młodzieży.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie przeciwwskazań poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - ryzyko działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, w tym ciężkich i prowadzących do zgonu - zapalenie płuc o podłożu immunologicznym, w tym przypadki śmiertelne - zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym, w tym przypadki śmiertelne - ryzyko perforacji przewodu pokarmowego - zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, w tym przypadki śmiertelne - zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym, w tym przypadki śmiertelne - zaburzenia tarczycy, w tym nadczynność, niedoczynność i zapalenie tarczycy - zapalenie przysadki mózgowej - niewydolność kory nadnerczy - hiperglikemia lub cukrzyca typu 1 - skórne działania niepożądane o podłożu immunologicznym - zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica naskórka - zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym, w tym przypadki śmiertelne - zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym, w tym przypadki śmiertelne - zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zespół Vogta-Koyanagi-Harady z ryzykiem trwałej ślepoty - małopłytkowość, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego, immunologiczne zapalenie mózgu, miastenia i zespół miasteniczny - reakcje związane z infuzją - czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna - czynna gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C albo zakażenie wirusem HIV - niedawne szczepienie żywą atenuowaną szczepionką - czynne zakażenie wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego - zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie - czynne przerzuty do mózgu - istotna choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego pół roku - nadwrażliwość na inne przeciwciało monoklonalne w wywiadzie - niedawne stosowanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych

Formalnych badań interakcji nie wykonano. Jako przeciwciało monoklonalne nie podlega metabolizmowi przez enzymy cytochromu P450 ani inne enzymy metabolizujące leki, dlatego inhibitory lub induktory tych enzymów nie powinny wpływać na jego farmakokinetykę. Przed rozpoczęciem terapii należy unikać ogólnoustrojowych kortykosteroidów oraz leków immunosupresyjnych, gdyż mogą osłabiać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność. Po rozpoczęciu leczenia kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub inne leki immunosupresyjne są jednak dopuszczalne w celu opanowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym.

Profil bezpieczeństwa oparty na danych zbiorczych od 1343 pacjentów leczonych serplulimabem w skojarzeniu z chemioterapią; część zdarzeń może nie być w pełni związana z samym serplulimabem, lecz odzwierciedlać wpływ choroby zasadniczej lub innych leków stosowanych łącznie. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia; rzadko zapalenie węzłów chłonnych. Zaburzenia układu immunologicznego: często reakcja związana z infuzją; niezbyt często reakcja anafilaktyczna. Reakcja związana z infuzją obejmowała nadwrażliwość na lek. Reakcje związane z infuzją o podłożu immunologicznym wystąpiły u 1,7% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,1% i stopnia 4 u 0,1%. Zaburzenia endokrynologiczne: bardzo często niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, hiperglikemia lub cukrzyca typu I; często zapalenie tarczycy; niezbyt często niewydolność nadnerczy, inne zaburzenia tarczycy, zapalenie przysadki, nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy, niedoczynność przytarczyc; rzadko nadczynność kory nadnerczy. Endokrynopatie o podłożu immunologicznym: niedoczynność tarczycy u 11,7% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,2%; nadczynność tarczycy u 6,7%, bez przypadków stopnia ≥3; zapalenie tarczycy u 0,7%, bez przypadków stopnia ≥3; zaburzenia nadnerczy u 0,5%, w tym stopnia 3 u 0,1%. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, hipoproteinemia, hiperurykemia, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zmniejszenie masy ciała; często hipoglikemia; niezbyt często nieprawidłowe stężenie lipoprotein we krwi. Zaburzenia psychiczne: bardzo często bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: często parestezje, ból głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; niezbyt często immunologiczne zapalenie mózgu, neurotoksyczność, udar niedokrwienny mózgu, zaburzenia smaku, zaburzenia pamięci; rzadko zaburzenia motoryczne, miastenia, zespół miasteniczny. Zaburzenia oka: niezbyt często niewyraźne widzenie, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek. Zaburzenia serca: bardzo często arytmia; często tachykardia zatokowa, zaburzenia przewodzenia, bradykardia zatokowa, niewydolność serca, zwiększenie stężenia troponiny, uszkodzenie mięśnia sercowego; niezbyt często niedokrwienie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, zapalenie mięśnia sercowego; rzadko kardiomiopatia. Zaburzenia naczyniowe: często nadciśnienie tętnicze, zapalenie naczyń, niedociśnienie tętnicze; niezbyt często zakrzepica żylna. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często kaszel, ból w klatce piersiowej; często zapalenie płuc, duszność, dysfonia, zatorowość płucna; niezbyt często niewydolność oddechowa. Choroba płuc o podłożu immunologicznym wystąpiła u 4,9% pacjentów, w tym stopnia 3, 4 lub 5 u odpowiednio 1,2%, 0,2% i 0,3%; doprowadziła do przerwania leczenia u 1,3% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności, zaparcia, biegunka, wymioty; często dysfagia, bóle brzucha, wzdęcia, zaburzenia żołądka i jelit, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka; niezbyt często zapalenie jelit, zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym, krwawienie z dziąseł, zapalenie przełyku, wrzód żołądka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej oraz asparaginianowej; często zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, hiperbilirubinemia, uszkodzenie wątroby. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym wystąpiło u 0,8% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,3%, stopnia 4 u 0,1% i stopnia 5 u 0,1%; nieprawidłowa czynność wątroby u 3,7%, w tym stopnia 3 u 0,8% i stopnia 4 u 0,1%. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często wysypka, łysienie; często świąd, zapalenie skóry; niezbyt często zaburzenia pigmentacji, łuszczyca, suchość skóry, nadmierna potliwość; rzadko toksyczna rozpływna martwica naskórka. Niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym wystąpiły u 7,8% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,8%. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bardzo często ból mięśniowo-szkieletowy; często zapalenie stawów; rzadko autoimmunologiczne zapalenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo często obecność białka w moczu, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; często zwiększenie stężenia mocznika we krwi, krwiomocz, uszkodzenie nerek; niezbyt często bóle podczas oddawania moczu, częste oddawanie moczu. Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek o podłożu immunologicznym wystąpiły u 3,0% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,3%. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często gorączka, astenia; często złe samopoczucie, obrzęk; niezbyt często dreszcze. Badania diagnostyczne: bardzo często zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia mioglobiny, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia amylazy; niezbyt często zwiększenie aktywności lipazy. Dodatkowe zdarzenia o podłożu immunologicznym: zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym u 1,0% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,3% i stopnia 4 u 0,2%; zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym u 0,7%, w tym stopnia 3 u 0,1%. Najczęstsze poważne działania niepożądane: trombocytopenia, zapalenie płuc, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość oraz zapalenie płuc o podłożu immunologicznym. W okresie po wprowadzeniu do obrotu obserwowano m.in. niewydolność wątroby oraz zapalenie mięśni. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie stwierdzono ogólnych różnic w bezpieczeństwie wobec chorych młodszych, natomiast dane dla wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, aby formułować wnioski.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach hamowanie szlaku PD-1 wykazywało toksyczne działanie na zarodek i płód. Cząsteczka jest przeciwciałem klasy IgG4, a ludzka IgG przenika przez barierę łożyskową, wobec czego może zostać przeniesiony z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: to zależy – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Ludzkie IgG przenikają do mleka w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a następnie ich stężenie zmniejsza się do niskiego poziomu; w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Później, jeśli jest to klinicznie konieczne, stosowanie podczas karmienia piersią jest dopuszczalne. Płodność: nie przeprowadzono badań oceniających płodność, dlatego wpływ na płodność mężczyzn i kobiet pozostaje nieznany.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Możliwe zmęczenie – do czasu ustalenia indywidualnej reakcji zalecana ostrożność.

Farmakokinetyka opisana modelem dwuprzedziałowym z klirensem zależnym od czasu. Podawany dożylnie w monoterapii lub terapii skojarzonej, w zakresie dawek 0,3–10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, 4,5 mg/kg co 3 tygodnie, 200 mg co 2 tygodnie, 300 mg co 3 tygodnie i 400 mg co 4 tygodnie. Wchłanianie: po infuzji dożylnej biodostępność natychmiastowa i całkowita. Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 6,17–6,46 l. Metabolizm: szlak metaboliczny niescharakteryzowany; oczekiwany katabolizm do małych peptydów i aminokwasów w ogólnych procesach rozkładu białek. Eliminacja: klirens po pierwszej dawce 0,171–0,211 l/dobę; zmniejszenie klirensu w czasie maksymalnie o 8,8% po 221 dniach do osiągnięcia połowy maksymalnego efektu. Okres półtrwania w stanie stacjonarnym 25,0–31,2 dnia. Liniowość: farmakokinetyka liniowa w zakresie 0,3–10 mg/kg co 2 tygodnie (w tym 200 mg co 2 tygodnie, 300 mg co 3 tygodnie i 400 mg co 4 tygodnie), po dawce pojedynczej i wielokrotnej. Czynniki populacyjne: brak różnic w całkowitym klirensie ogólnoustrojowym zależnie od wieku (23–83 lata), rasy oraz stopnia sprawności wg ECOG (0 lub 1). Klirens kreatyniny wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała. Zaburzenia czynności nerek: brak wpływu kreatyniny ani klirensu kreatyniny na klirens u pacjentów z łagodnymi (CRCL 60–89 ml/min), umiarkowanymi (CRCL 30–59 ml/min) i ciężkimi (CRCL 15–29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek oraz z prawidłową czynnością nerek (CRCL ≥90 ml/min); niewystarczające dane u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dla określenia zaleceń dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby: brak wpływu AlAT, AspAT ani bilirubiny całkowitej na klirens u pacjentów z łagodnymi (bilirubina ≤GGN i AspAT >GGN lub bilirubina >1 do 1,5 × GGN i dowolna AspAT) i umiarkowanymi (bilirubina >1,5 do 3 × GGN i dowolna AspAT) zaburzeniami oraz z prawidłową czynnością wątroby; niewystarczające dane u chorych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dla określenia zaleceń dawkowania. Nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina >3 × GGN i dowolna AspAT).