Sertindol

Atypowy lek przeciwpsychotyczny działający na układ limbiczny. Profil neurofarmakologiczny wynika z selektywnego hamowania neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego oraz zrównoważonego działania hamującego na ośrodkowe receptory dopaminergiczne D2, receptory serotoninergiczne 5-HT2 i receptory α1-adrenergiczne. W badaniach na zwierzętach hamował samoistnie aktywne neurony dopaminergiczne w obszarze brzusznym nakrywki układu mezolimbicznego, ze wskaźnikiem selektywności ponad 100 w porównaniu z neuronami dopaminergicznymi części zbitej istoty czarnej (SNC). Sądzi się, że zahamowanie czynności SNC może odpowiadać za ruchy mimowolne obserwowane przy wielu lekach przeciwpsychotycznych. Nie wykazuje powinowactwa do innych układów receptorowych: nie działa na receptory muskarynowe ani histaminowe H1, co potwierdza brak efektu przeciwcholinergicznego i uspokajającego związanego z działaniem na te receptory. Wpływ na prolaktynę: leki przeciwpsychotyczne zwiększają stężenie prolaktyny w surowicy poprzez blokadę dopaminergiczną. Stężenia prolaktyny u pacjentów otrzymujących sertyndol pozostawały w granicach normy zarówno w badaniach krótkookresowych, jak i podczas dłuższego leczenia (1 rok).

Schizofrenia. Ze względu na profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego stosowany wyłącznie u pacjentów nietolerujących co najmniej jednego innego leku przeciwpsychotycznego. Nieodpowiedni do stosowania w stanach nagłych, w celu szybkiego opanowania objawów u pacjentów w ostrym stanie.

Doustnie, raz na dobę, niezależnie od posiłków. Podawany raz na dobę, z posiłkami lub bez. Ustalanie dawki: leczenie rozpoczyna się od dawki 4 mg na dobę u wszystkich pacjentów. Dawkę zwiększa się o 4 mg po każdych 4–5 dniach stosowania danej dawki, aż do optymalnej dobowej dawki podtrzymującej 12–20 mg. Dawka początkowa 8 mg lub szybkie zwiększanie dawki wiąże się z istotnie większym ryzykiem hipotonii ortostatycznej. Leczenie podtrzymujące: zależnie od odpowiedzi dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę. Dawkę maksymalną 24 mg na dobę stosuje się tylko w wyjątkowych przypadkach, ponieważ nie wykazano jednoznacznie większej skuteczności dawek powyżej 20 mg, a wydłużenie odstępu QT może być większe w górnej granicy zakresu dawkowania. Monitorowanie: badanie EKG wymagane przed i w trakcie leczenia. W okresie ustalania dawki i we wczesnym okresie leczenia podtrzymującego należy kontrolować ciśnienie tętnicze. Sedacja: gdy wymagane jest działanie uspokajające, można kojarzyć z benzodiazepiną. Podeszły wiek: leczenie rozpoczyna się dopiero po bezpośrednim badaniu układu krążenia; wskazane może być wolniejsze ustalanie dawki i mniejsza dawka podtrzymująca. Dzieci i młodzież poniżej 18 lat: stosowanie nierekomendowane ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie. Zaburzenia czynności nerek: można podawać w dawkach zwykle stosowanych. Hemodializa nie wpływa na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu wymagane jest wolniejsze ustalanie dawki i mniejsza dawka podtrzymująca. Wznowienie po przerwie w leczeniu: u pacjentów, którzy nie otrzymywali leku krócej niż tydzień, powtórne ustalanie dawki nie jest wymagane – można zastosować ustaloną dawkę podtrzymującą. W pozostałych przypadkach postępuje się zgodnie z zalecanym schematem ustalania dawki, a przed ponownym ustalaniem dawki należy wykonać EKG. Zmiana z innego leku przeciwpsychotycznego: leczenie można rozpocząć zgodnie z zalecanym schematem ustalania dawki, jednocześnie odstawiając inne doustne leki przeciwpsychotyczne. U pacjentów leczonych postaciami depot pierwszą dawkę podaje się zamiast kolejnego planowanego wstrzyknięcia depot.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewyrównana hipokaliemia lub hipomagnezemia - istotna klinicznie choroba układu krążenia w wywiadzie, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia przerostowa, zaburzenia rytmu serca lub bradykardia (<50 uderzeń/min) - wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT lub dodatni wywiad rodzinny w tym kierunku - nabyte wydłużenie odstępu QT (QTc powyżej 450 ms u mężczyzn i 470 ms u kobiet) - jednoczesne stosowanie leków istotnie wydłużających odstęp QT, m.in. leków przeciwarytmicznych klasy Ia i III (chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), tiorydazyny, makrolidów (erytromycyna), leków przeciwhistaminowych (terfenadyna, astemizol) oraz chinolonów (gatyfloksacyna, moksyfloksacyna) - jednoczesne stosowanie pojedynczych leków silnie wydłużających odstęp QT (cyzapryd, związki litu) - skojarzenie z silnymi inhibitorami CYP3A, w tym azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (ketokonazol, itrakonazol), makrolidami (erytromycyna, klarytromycyna), inhibitorami proteazy HIV (indynawir) oraz niektórymi antagonistami wapnia (diltiazem, werapamil) - skojarzenie z innymi silnymi inhibitorami CYP3A (cymetydyna) - ciężkie zaburzenie czynności wątroby Ostrożnie: - wyłącznie u pacjentów nietolerujących co najmniej jednego innego leku przeciwpsychotycznego - pacjenci zagrożeni istotnymi zaburzeniami elektrolitowymi (konieczne wyrównanie małego stężenia potasu i magnezu przed leczeniem) - stany z ubytkiem potasu: wymioty, biegunka, leczenie diuretykami tracącymi potas - ryzyko hipotonii ortostatycznej w okresie ustalania dawki (blokada receptorów α1) - czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej - choroba Parkinsona (hamowanie działania agonistów dopaminy) - skojarzenie z inhibitorami CYP2D6 (fluoksetyna, paroksetyna) – tylko gdy korzyści przewyższają ryzyko, z redukcją dawki i kontrolą EKG - wolny metabolizm z udziałem CYP2D6 - cukrzyca oraz czynniki ryzyka jej rozwoju (ryzyko hiperglikemii lub zaostrzenia cukrzycy) - otępienie u osób w podeszłym wieku (brak rejestracji i brak zalecenia w tej populacji) - czynniki ryzyka predysponujące do udaru - pacjenci powyżej 65 lat (zwiększone ryzyko poważnej choroby sercowo-naczyniowej, po dokładnym badaniu układu krążenia) - łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (wolniejsze ustalanie i mniejsza dawka podtrzymująca) - długotrwałe leczenie, zwłaszcza dużymi dawkami (ryzyko późnych dyskinez) - napady padaczkowe w wywiadzie

Leki wydłużające odstęp QT: wydłużenie odstępu QT związane z leczeniem sertyndolem może się nasilić przy jednoczesnym podawaniu innych leków znacząco wydłużających QT, dlatego takie skojarzenie jest przeciwwskazane. Przykładem jest chinidyna, która poza wydłużaniem odstępu QT wywiera także znaczne działanie hamujące na CYP2D6. Metabolizm i inhibitory CYP: sertyndol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzymy CYP2D6 i CYP3A cytochromu P450; CYP2D6 wykazuje polimorfizm populacyjny, a oba izoenzymy mogą być blokowane przez wiele leków przeciwpsychotycznych i innych leków. Silne inhibitory CYP2D6, fluoksetyna i paroksetyna, zwiększają stężenie sertyndolu w osoczu dwu-trzykrotnie; wskazana jest wtedy szczególna ostrożność, możliwa konieczność zmniejszenia dawki podtrzymującej oraz monitorowania EKG przed ustaleniem dawki i po jej dokonaniu. Inhibitory CYP3A: makrolidy (np. erytromycyna) oraz antagoniści kanału wapniowego (diltiazem, werapamil) powodują niewielki (&lt;25%) wzrost stężenia sertyndolu w osoczu. Efekt ten może być bardziej nasilony u osób o wolnym metabolizmie przy udziale CYP2D6, ponieważ eliminacja sertyndolu zarówno przy udziale CYP2D6, jak i CYP3A może być zaburzona. Rutynowa identyfikacja pacjentów o wolnym metabolizmie CYP2D6 nie jest możliwa, dlatego jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A i sertyndolu jest przeciwwskazane z uwagi na ryzyko istotnego wzrostu stężenia sertyndolu. Induktory enzymatyczne: ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i fenobarbital mogą dwu-trzykrotnie zmniejszyć stężenie sertyndolu w osoczu, co osłabia skuteczność leczenia przeciwpsychotycznego i może wymagać dobrania dawki sertyndolu w górnej granicy zakresu dawkowania.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą obrzęki obwodowe, nieżyt nosa, duszność, zaburzenia funkcji seksualnych, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, hipotonia ortostatyczna, przyrost masy ciała oraz parestezje. W badaniach klinicznych do działań niepożądanych występujących u ponad 1% pacjentów, istotnie różnych od placebo, zaliczano też zaburzenia wytrysku ze zmniejszoną objętością ejakulatu oraz zwiększenie masy ciała. Ze strony układu oddechowego bardzo często występuje nieżyt nosa lub niedrożność nosa, a często duszność. Bardzo często pojawia się brak wytrysku; często zaburzenia wytrysku i zaburzenia wzwodu, natomiast niezbyt często mlekotok. Ze strony przewodu pokarmowego często zgłaszano suchość błony śluzowej jamy ustnej. W zakresie zaburzeń serca i naczyń często występuje obrzęk obwodowy oraz wydłużenie odstępu QT, a niezbyt często Torsade de Pointes; często stwierdza się również hipotonię ortostatyczną. Wydłużenie odstępu QT pojawia się zwykle w pierwszych 3–6 tygodniach leczenia. Efekt ten jest silniejszy w górnym zakresie dawek i wyraźniejszy niż w przypadku niektórych innych leków przeciwpsychotycznych. Wydłużenie odstępu QT jest znanym czynnikiem ryzyka poważnych zaburzeń rytmu, takich jak Torsade de Pointes, choć tego typu arytmie są niezbyt częste przy stosowaniu sertyndolu. Odnotowano zaburzenia rytmu serca i nagłe zgony sercowe związane ze stosowaniem substancji. Niektóre reakcje niepożądane występują na początku leczenia i ustępują w miarę jego kontynuacji, np. hipotonia ortostatyczna. Z częstością nieznaną opisywano żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, w tym przypadki zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich. Sertyndol cechuje mała częstość pozapiramidowych działań niepożądanych i nie wydaje się powodować sedacji, a wzrost stężenia prolaktyny może być rzadszy. Odsetek pacjentów leczonych sertyndolem, zgłaszających występowanie objawów pozapiramidowych, był podobny jak u pacjentów otrzymujących placebo. Rzadko donoszono o złośliwym zespole neuroleptycznym. Niezbyt często obserwowano hiperglikemię, drgawki oraz późne dyskinezy. W badaniach diagnostycznych często stwierdzano obecność erytrocytów w moczu oraz obecność leukocytów w moczu. W okresie okołoporodowym z częstością nieznaną opisano zespół odstawienia leku u noworodka.

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży nieustalone. W badaniach nad rozrodem u zwierząt nie wykazano działania teratogennego, jednak w badaniu około- i pourodzeniowym u szczurów obserwowano zmniejszenie płodności u potomstwa przy dawkach w zakresie terapeutycznym dla ludzi. Z tego względu nie należy stosować w okresie ciąży. Narażenie na leki przeciwpsychotyczne w III trymestrze wiąże się z ryzykiem u noworodka objawów pozapiramidowych i/lub objawów odstawienia o zmiennym nasileniu i czasie trwania. Zgłaszano: pobudzenie, hipertonię, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych, zaburzenia karmienia. Konieczne dokładne monitorowanie stanu noworodka. Laktacja: ograniczone – brak badań u kobiet karmiących, lecz należy oczekiwać przenikania do mleka kobiecego. Przy konieczności leczenia rozważyć przerwanie karmienia piersią. Płodność: doustne podawanie upośledza płodność u samców myszy i szczurów przy narażeniu układowym podobnym lub mniejszym niż spodziewane u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce klinicznej; upośledzenie u samców odwracalne, prawdopodobnie związane z antagonizmem wobec receptora α1-adrenergicznego. U potomstwa samic szczurów, którym podawano substancję, obserwowano zmniejszoną gotowość do kojarzenia w pary oraz obniżoną płodność. U ludzi zgłaszano hiperprolaktynemię, mlekotok, zaburzenia wzwodu, zaburzenia wytrysku oraz brak wytrysku, które mogą negatywnie wpływać na funkcje płciowe i płodność.

Nie wywołuje sedacji; mimo to do czasu ustalenia indywidualnej wrażliwości na działanie leku zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w ruchu.

Wchłanianie powolne; stężenia szczytowe osiągane ok. 10 h po podaniu doustnym. Różne wielkości dawki są biorównoważne; pokarm oraz leki zobojętniające zawierające glin i magnez nie wpływają istotnie klinicznie na szybkość i stopień wchłaniania. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji po dawkach wielokrotnych ok. 20 l/kg. Wiązanie z białkami osocza ok. 99,5%, głównie z albuminami i kwaśną glikoproteiną α1. Przenika do krwinek czerwonych (stosunek krew:osocze 1,0), łatwo przez barierę krew–mózg oraz przez łożysko. Metabolizm i eliminacja: eliminacja na drodze metabolizmu wątrobowego, średni końcowy okres półtrwania ok. 3 dni. Intensywnie metabolizowany w wątrobie przez izoenzymy CYP2D6 i CYP3A. Klirens podczas dawek wielokrotnych zmniejsza się do średnio ok. 14 l/h (u kobiet ok. 20% mniejszy niż u mężczyzn, choć po korekcji na beztłuszczową masę ciała porównywalny). Kumulacja przy dawkach wielokrotnych większa niż szacowana po dawce pojedynczej wskutek wzrostu biodostępności układowej; w stanie stacjonarnym klirens niezależny od dawki, a stężenie w osoczu proporcjonalne do dawki. Umiarkowana zmienność międzyosobnicza farmakokinetyki związana z polimorfizmem CYP2D6. U osób z niedoborem tego enzymu klirens wynosi 1/2–1/3 wartości obserwowanej u szybko metabolizujących, a u wolno metabolizujących (do 10% populacji) stężenia w osoczu są 2–3 razy większe niż przeciętnie. Metabolity: dehydrosertyndol (utlenianie pierścienia imidazolidynowego) oraz norsertyndol (N-dealkilacja), których stężenia w stanie stacjonarnym wynoszą odpowiednio 80% i 40% stężenia związku macierzystego; działanie wynika głównie ze związku macierzystego, a metabolity nie odgrywają u człowieka istotnej roli farmakologicznej. Wydalanie: sertyndol i metabolity wydalane bardzo powoli – 14 dni po podaniu doustnym odzyskiwano 50–60% dawki znakowanej radioaktywnie; ok. 4% dawki wydalane z moczem w postaci związku macierzystego i metabolitów (związek macierzysty <1%), natomiast główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem. Niewydolność wątroby: przeciwwskazany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby; wolniejsze zwiększanie dawki i mniejsze dawki podtrzymujące zalecane u osób w podeszłym wieku oraz z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.