Setmelanotyd

Lek przeciw otyłości działający ośrodkowo; selektywny agonista receptora MC4. Receptory MC4 w mózgu odpowiadają za regulację uczucia głodu, sytości i wydatkowania energii. W przypadku choroby spowodowanej zaburzeniem szlaku receptora MC4 związanej z niewystarczającą aktywacją receptora MC4 setmelanotyd przywraca aktywność szlaku receptora MC4 i zmniejsza uczucie głodu oraz wspomaga utratę masy ciała dzięki zmniejszeniu liczby przyjmowanych kalorii i zwiększeniu wydatkowanej energii. Wykazuje przy tym mniejszą aktywność wobec receptora MC1. Receptor MC1 jest eksprymowany na melanocytach, a jego aktywacja prowadzi do gromadzenia się melaniny i nasilenia pigmentacji skóry niezależnie od światła ultrafioletowego.

Otyłość oraz kontrola uczucia głodu w wybranych rzadkich zaburzeniach o podłożu podwzgórzowym i genetycznym. Nabyta otyłość podwzgórzowa: leczenie otyłości i kontroli uczucia głodu u osób dorosłych i dzieci od 4 lat z nabytą otyłością podwzgórzową spowodowaną uszkodzeniem podwzgórza lub upośledzeniem jego czynności. Zespół Bardeta-Biedla: leczenie otyłości i kontroli uczucia głodu towarzyszącego potwierdzonemu w badaniach genetycznych zespołowi Bardeta-Biedla, u osób dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat. Niedobory szlaku POMC/leptyny: leczenie otyłości i kontroli uczucia głodu związanego z potwierdzoną w badaniach genetycznych bialleliczną mutacją typu „utrata funkcji" skutkującą niedoborem proopiomelanokortyny (POMC), w tym PCSK1, lub biallelicznym niedoborem receptora leptyny (LEPR), u osób dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat.

Podanie podskórne; raz na dobę na początku dnia (aby zmaksymalizować ograniczanie uczucia głodu w okresie po przebudzeniu), niezależnie od posiłku. Wstrzyknięcie w brzuch, ze zmianą miejsca wstrzykiwania każdego dnia. Leczenie powinien przepisywać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu rzadkich postaci otyłości wynikającej z zaburzeń genetycznych lub uszkodzenia podwzgórza. Nabyta otyłość podwzgórzowa (aHO): Dorośli i dzieci od 6 lat: tydzień 1 – 0,5 mg raz na dobę; tydzień 2 (jeśli 0,5 mg dobrze tolerowane) – 1 mg raz na dobę; tydzień 3 (jeśli 1,0 mg tolerowane) – 2 mg raz na dobę; tydzień 4 i kolejne (jeśli odpowiedź kliniczna niewystarczająca, a 2 mg tolerowane) – 3 mg raz na dobę. W trakcie dostosowywania dawkę można zwiększać lub zmniejszać w zależności od indywidualnej tolerancji i odpowiedzi klinicznej; w razie potrzeby zmniejszyć do 0,25 mg. Dzieci od 4 do poniżej 6 lat: schemat zwiększania dawki na podstawie masy ciała pacjenta. Dawkę można zwiększać lub zmniejszać w zależności od indywidualnej tolerancji i odpowiedzi klinicznej; w razie potrzeby zmniejszyć do 0,25 mg. Niedobór POMC (w tym PCSK1) i niedobór LEPR: Dorośli i dzieci od 12 lat: dawka początkowa 1 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Po 2 tygodniach, jeśli dobrze tolerowana, zwiększenie do 2 mg raz na dobę; przy braku tolerancji zwiększonej dawki kontynuacja 1 mg raz na dobę. U dorosłych, gdy pożądane dodatkowe zmniejszenie masy ciała – zwiększenie do 2,5 mg raz na dobę, a jeśli 2,5 mg tolerowane – do 3 mg raz na dobę. U pacjentów od 12 do poniżej 18 lat, jeśli masa ciała pozostaje powyżej 90. percentyla przy 2 mg raz na dobę i pożądane dodatkowe zmniejszenie masy ciała, zwiększenie do 2,5 mg, przy maksymalnej dawce dobowej 3 mg. Dzieci od 6 do poniżej 12 lat: dawka początkowa 0,5 mg raz na dobę przez 2 tygodnie; przy tolerancji zwiększenie do 1 mg raz na dobę, w razie braku tolerancji kontynuacja 0,5 mg raz na dobę. Jeśli po 2 tygodniach 1 mg tolerowane – zwiększenie do 2 mg raz na dobę; przy masie ciała powyżej 90. percentyla i potrzebie dalszego zmniejszenia masy – do 2,5 mg raz na dobę. Dzieci od 2 do poniżej 6 lat: dawka początkowa 0,5 mg raz na dobę przez 2 tygodnie; jeśli 0,5 mg nietolerowane, zmniejszenie do 0,25 mg raz na dobę, a przy tolerancji 0,25 mg kontynuacja zwiększania dawki. Dalsza eskalacja wg masy ciała, docelowo do 1,5 mg lub 2,5 mg raz na dobę. Zespół Bardeta-Biedla (BBS): Dorośli i dzieci od 16 lat: tygodnie 1–2 – 2 mg raz na dobę; tydzień 3 i kolejne (jeśli 2 mg tolerowane) – 3 mg raz na dobę; jeśli początkowe 2 mg nietolerowane, zmniejszenie do 1 mg raz na dobę. Jeśli dawka 1 mg tolerowana, kontynuacja zwiększania dawki. Dzieci od 6 do poniżej 16 lat: tydzień 1 – 1 mg raz na dobę; tydzień 2 (jeśli 1 mg tolerowane) – 2 mg raz na dobę; tydzień 3 i kolejne (jeśli 2 mg tolerowane) – 3 mg raz na dobę; jeśli początkowe 1 mg nietolerowane, zmniejszenie do 0,5 mg raz na dobę. Przy tolerancji 0,5 mg zwiększenie do 1 mg raz na dobę i dalsza eskalacja. Dzieci od 2 do poniżej 6 lat: dawka początkowa 0,5 mg raz na dobę przez 2 tygodnie; jeśli 0,5 mg nietolerowane, zmniejszenie do 0,25 mg raz na dobę, a przy tolerancji 0,25 mg kontynuacja zwiększania dawki. Dalsza eskalacja wg masy ciała, docelowo do 1,5 mg lub 2,5 mg raz na dobę. Zasady eskalacji/redukcji: jeśli kolejna dawka po dawce początkowej nie jest tolerowana, powrót do poprzedniego poziomu, a przy jego tolerancji kontynuacja zwiększania dawki. Zmniejszenie masy ciała i kontrola uczucia głodu utrzymują się, dopóki leczenie jest stosowane bez przerw; po przerwaniu lub nieprzestrzeganiu schematu objawy otyłości i (lub) uczucia głodu powracają. Pominięcie dawki: przyjąć kolejną planową dawkę dobową zgodnie ze schematem dawkowania. Szczególne grupy: Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z niedoborem POMC, PCSK1 lub LEPR albo z BBS oraz łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. W aHO z łagodnym zaburzeniem nerek dostosowanie nie jest konieczne; w aHO z umiarkowanym zaburzeniem należy stosować schemat zwiększania dawki dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Ciężkie zaburzenie czynności nerek – dorośli i dzieci od 12 lat (niedobór POMC, w tym PCSK1, niedobór LEPR lub aHO) lub od 16 lat (BBS): tygodnie 1–2 – 0,5 mg raz na dobę; tydzień 3 i kolejne (jeśli 0,5 mg tolerowane) – 1 mg raz na dobę; następnie przy niewystarczającej odpowiedzi i tolerancji kolejno 2 mg, 2,5 mg, 3 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększać lub zmniejszać w zależności od indywidualnej tolerancji i odpowiedzi klinicznej; w razie potrzeby zmniejszyć do 0,25 mg. Ciężkie zaburzenie nerek – dzieci od 6 do poniżej 12 lat (POMC/PCSK1/LEPR lub aHO) lub od 6 do poniżej 16 lat (BBS): tygodnie 1–2 – 0,25 mg raz na dobę; tydzień 3–4 (jeśli 0,25 mg tolerowane) – 0,5 mg raz na dobę; tydzień 5 i kolejne (jeśli 0,5 mg tolerowane) – 1 mg raz na dobę; przy niewystarczającej odpowiedzi i tolerancji – 2 mg raz na dobę. Jeśli dawka początkowa 0,25 mg nie jest tolerowana, leczenie należy przerwać. Ciężkie zaburzenie nerek – dzieci poniżej 6 lat: setmelanotydu nie badano; dostosowanie wg tolerancji i odpowiedzi z dokładnym monitorowaniem. Jeśli dawka początkowa 0,25 mg nie jest tolerowana, leczenie należy przerwać. Schyłkowa niewydolność nerek: nie badano; setmelanotydu nie należy podawać pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie badano; nie należy podawać setmelanotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci poniżej 2 lat: nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa; dane niedostępne. Pacjenci w podeszłym wieku: brak dowodów wskazujących na konieczność zastosowania specjalnych środków ostrożności.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na substancję czynną Ostrożnie: - ryzyko uogólnionego nasilenia pigmentacji skóry i ściemnienia barwy istniejących znamion, wymagające corocznego badania skóry całego ciała - konieczność kontroli tętna i ciśnienia krwi co najmniej raz na 6 miesięcy - możliwość spontanicznego wzwodu; przy utrzymywaniu się ponad 4 godziny konieczna pomoc medyczna z powodu priapizmu - depresja, wymagająca monitorowania na każdej wizycie lekarskiej - myśli lub zachowania samobójcze, uzasadniające rozważenie przerwania leczenia - u pacjentów z aHO i współistniejącą moczówką prostą ośrodkową / niedoborem wazopresyny, ze względu na ryzyko hipernatremii i ubytku objętości, wymagające kontroli stężenia sodu, bilansu płynów i stanu nawodnienia - u pacjentów z aHO oraz chorobą podwzgórza lub przysadki mózgowej w wywiadzie, u których przed leczeniem należy ocenić czynność nadnerczy, a przy stwierdzonej niewydolności nadnerczy wdrożyć substytucję glikokortykoidami - u rosnących dzieci, z uwagi na wpływ zmniejszania masy ciała na wzrost i dojrzewanie, wymagające monitorowania rozwoju - u małych dzieci w wieku poniżej 3 lat, z powodu ryzyka akumulacji alkoholu benzylowego - u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, z powodu ryzyka akumulacji alkoholu benzylowego i kwasicy metabolicznej - u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią, ze względu na ryzyko akumulacji alkoholu benzylowego i kwasicy metabolicznej

Brak badań oceniających interakcje. W badaniach in vitro setmelanotyd wykazuje niski potencjał interakcji farmakokinetycznych związanych z transporterami, cytochromem P450 (CYP) oraz wiązaniem z białkami osocza.

Do najczęstszych należą zaburzenia hiperpigmentacyjne, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, nudności oraz ból głowy. Zaburzenia hiperpigmentacyjne dotyczą 66% pacjentów, reakcja w miejscu wstrzyknięcia 45%, nudności 36%, a ból głowy 19%. Bardzo często: znamię melanocytowe; ból głowy; nudności, wymioty; zaburzenia hiperpigmentacyjne; reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie. U mężczyzn samoistna erekcja prącia, erekcja zwiększona. Często: eozynofilia; depresja, bezsenność, zaburzenie podniecenia seksualnego, libido zwiększone; zawroty głowy; biegunka, ból brzucha, suchość w ustach, niestrawność, zaparcia, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, wzdęcia; aminotransferaza alaninowa podwyższona; świąd, wysypka, sucha skóra, zmiany skórne, łysienie; artralgia, ból pleców, mialgia; astenia, ból. U kobiet dyskomfort sromu i pochwy. Niezbyt często: znamię dysplastyczne; zaburzenie apetytu, pragnienie; zaburzenia snu, koszmary, libido zmniejszone; senność, migrena, parosmia, zaburzenia smaku; przebarwienie twardówki; zawroty głowy układowe pochodzenia przedsionkowego; uderzenie gorąca; ziewanie, wyciek z nosa, kaszel; rozdęcie brzucha, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, nadmierne wydzielanie śliny. Ponadto aminotransferaza asparaginianowa podwyższona, bilirubina we krwi podwyższona, gammaglutamylotransferaza podwyższona, enzym wątrobowy podwyższony, fosfataza alkaliczna we krwi podwyższona; rumień, rozstępy skórne, nadpotliwość, lipodystrofia nabyta, pokrzywka, łuszczenie się skóry, zmiany koloru włosów, odbarwienie paznokcia, rogowacenie ciemne; ból mięśniowo-szkieletowy, kurcze mięśni, ból w kończynie, fosfokinaza kreatynowa we krwi podwyższona; nietolerancja temperatury, dreszcze. U kobiet zaburzenie podniecenia seksualnego, ból narządów płciowych, dyskomfort w obrębie narządów płciowych, zaburzenia narządów płciowych, przeczulica dotykowa narządów płciowych, bolesne miesiączkowanie. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia – wystąpiły u 45% leczonych; najczęściej rumień (26%), świąd (20%), stwardnienie (15%) i ból (15%). Miały zwykle charakter łagodny, krótkotrwały, nie ulegały progresji i nie prowadziły do przerwania leczenia. Obejmują ponadto obrzęk, zasinienie, opuchliznę, krwotok, nadwrażliwość, krwiak, guzek, odbarwienie, podrażnienie, rozgrzanie, hipertrofię, grudki i pokrzywkę. Zaburzenia hiperpigmentacyjne – ściemnienie skóry obserwowano u 66% pacjentów; występowało zwykle 2 do 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia, utrzymywało się w okresie leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Wynika z mechanizmu działania – stymulacji receptora melanokortyny 1 (MC1). Obejmują m.in. przebarwienia i odbarwienia skórne, piegi, plamy soczewicowate, ostudę, plamy skórne typu café au lait, pigmentację paznokci, ust, języka i jamy ustnej oraz przebarwienie i odbarwienie dziąseł. Nudności i wymioty – zgłaszano u 36% i 17% pacjentów; zwykle w momencie rozpoczynania leczenia (w ciągu pierwszego miesiąca), łagodne, przejściowe, nie prowadziły do przerwania leczenia. Wzwody – spontaniczny wzwód i wydłużony czas wzwodu zgłaszano u 14% i 13% pacjentów; nie odnotowano priapizmu (wzwodu trwającego ponad 4 godziny). Może to wynikać ze stymulacji nerwowej receptora melanokortyny 4 (MC4). W populacji pediatrycznej częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych były zbliżone jak u dorosłych.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U ciężarnych samic królika obserwowano jednak zmniejszenie przyjmowania pokarmu przez matkę, co przekładało się na wpływ na zarodek i płód. Zapobiegawczo nie należy rozpoczynać leczenia w ciąży ani przy próbach zajścia w ciążę, ponieważ spadek masy ciała podczas ciąży może uszkodzić płód. Po osiągnięciu stabilnej masy ciała i zajściu w ciążę można rozważyć kontynuację leczenia, gdyż dane niekliniczne nie wskazują na działanie teratogenne. Przy nadal malejącej masie ciała w chwili zajścia w ciążę należy przerwać leczenie lub zmniejszyć dawkę, kontrolując zalecany w ciąży przyrost masy ciała. W czasie ciąży wskazane dokładne monitorowanie masy ciała. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy setmelanotyd przenika do mleka ludzkiego. W badaniu nieklinicznym wykazano przenikanie do mleka karmiących samic szczura, natomiast w osoczu karmionych osesków nie wykryto oznaczalnych ilości. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o wstrzymaniu bądź przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn żaden lub nieznaczny, związany z możliwością wystąpienia senności.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym stężenia w osoczu narastają powoli, z medianą tmax wynoszącą 8,0 godzin od podania dawki. Bezwzględna biodostępność po podaniu podskórnym nie była badana u ludzi. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 2 dni przy dawkach dobowych 1–3 mg; akumulacja przy dawkowaniu raz na dobę przez 12 tygodni ok. 30%. Wartości AUC i Cmax rosną w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki po podaniu wielokrotnym w zakresie 0,5–7 mg. Dystrybucja: średnia pozorna objętość dystrybucji ok. 75,2 l; wiązanie z białkami osocza 79,1%. Metabolizm: brak metabolizmu przez mikrosomy, hepatocyty lub mikrosomy nerek u szczurów, małp i ludzi. Nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ani OCT2. Mało prawdopodobne, by był substratem P-gp lub BCRP. Eliminacja: skuteczny okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 11 godzin. Całkowity pozorny klirens w stanie stacjonarnym przy dawce 3 mg raz na dobę ok. 7,19 l/h. Ok. 39% dawki wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 h przy dawce 3 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek: klirens (CL/F) obniżony o 12%, 26% i 49% odpowiednio przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu czynności nerek względem prawidłowej czynności. W niedoborze POMC (w tym PCSK1), niedoborze LEPR oraz BBS: nie ma potrzeby dostosowania dawki przy łagodnym (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanym (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) zaburzeniu; dostosowanie zalecane przy ciężkim (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²). W nabytej otyłości podwzgórzowej: brak potrzeby dostosowania przy łagodnym zaburzeniu (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²); dostosowanie zalecane przy umiarkowanym (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) i ciężkim (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²). Nie podawać przy schyłkowej niewydolności nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m²). Zaburzenia czynności wątroby: z uwagi na stabilność w hepatocytach ludzi, szczurów i małp nie prowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Szczególne grupy: symulacje wskazują nieznacznie wyższą ekspozycję u pacjentów młodszych, o niższej masie ciała. Nieco wyższa ekspozycja w aHO niż w innych chorobach szlaku MC4 przy tej samej dawce wynika głównie z różnic masy ciała; przy tej samej masie ekspozycja jest zasadniczo taka sama niezależnie od etiologii. U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) brak znaczących zmian ekspozycji z wiekiem, lecz dane są zbyt ograniczone dla jednoznacznych wniosków. Brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki zależnych od płci.