Sewofluran

Halogenowany eter metyloizopropylowy; niepalna, niewybuchowa, lotna ciecz stosowana do narkozy wziewnej. Lotny halogenowany anestetyk podawany drogą wziewną. Wartość minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) mieści się w zakresie od 1,4% u osób w podeszłym wieku do 3,3% u noworodków. Niski współczynnik podziału krew-gaz (0,65) warunkuje szybkie wybudzenie ze znieczulenia. Działanie farmakologiczne: wyłączenie świadomości poprzez działanie na ośrodkowy układ nerwowy. Wywołuje utratę przytomności, odwracalne zniesienie doznań bólowych i aktywności ruchowej, osłabienie odruchów autonomicznych oraz hamowanie czynności oddechowej i układu krążenia; efekty te są zależne od dawki. Zmiany działania klinicznego następują szybko wraz ze zmianą stężenia wdychanego leku, co zapewnia szybką indukcję znieczulenia i szybkie wybudzanie. Wykazuje właściwości zwiotczające mięśnie, które mogą być wystarczające do wykonania niektórych zabiegów chirurgicznych bez środka blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, natomiast nie ma właściwości przeciwbólowych (analgetycznych). Ma nieostry zapach i nie powoduje podrażnienia dróg oddechowych. Metabolizm: do 5% wchłoniętej dawki jest metabolizowane w wątrobie przez izoenzym CYP2E1 cytochromu P450 i podlega defluorynacji do głównych metabolitów: heksafluoroizopropanolu (HFIP), nieorganicznego fluoru i dwutlenku węgla. HFIP jest szybko sprzęgany z kwasem glukuronowym i wydalany z moczem.

Indukcja i podtrzymanie znieczulenia ogólnego u dorosłych i dzieci; w tym u dzieci i młodzieży w każdym wieku oraz u noworodków urodzonych o czasie. Do zabiegów chirurgicznych w warunkach szpitalnych i ambulatoryjnych. Zastosowanie weterynaryjne: psy i koty.

Podanie wziewne; sewofluran podawany przez maskę twarzową lub rurkę dotchawiczą, wyłącznie przez osoby przeszkolone w podawaniu znieczulenia ogólnego. Do dawkowania stosuje się specjalnie kalibrowane parowniki w celu dokładnej kontroli stężenia podawanego leku. Premedykacja: dawkowanie dobierane indywidualnie w zależności od potrzeb pacjenta i według uznania anestezjologa. Indukcja: dawkę dobiera się indywidualnie w zależności od wieku i stanu klinicznego pacjenta. Przed zastosowaniem sewofluranu można podać krótko działającą pochodną kwasu barbiturowego lub inny dożylny środek indukujący, a następnie podać do oddychania sewofluran z tlenem lub z mieszaniną tlenu i podtlenku azotu. Indukcję można rozpocząć od wziewnego podania 0,5–1,0% sewofluranu w tlenie, z dodatkiem podtlenku azotu lub bez, zwiększając stężenie o 0,5–1,0% do maksymalnie 8% u dorosłych i dzieci, aż do uzyskania pożądanej głębokości znieczulenia. Wg jednego ze źródeł wdychane stężenie nieprzekraczające 8% wywołuje na ogół w czasie krótszym niż 2 minuty znieczulenie umożliwiające przeprowadzenie zabiegu u dorosłych i dzieci; wg innego u dorosłych stężenie do 5%, a u dzieci do 7% wywołuje zwykle znieczulenie chirurgiczne w czasie poniżej 2 min. Podtrzymanie: stopień znieczulenia pozwalający na przeprowadzenie zabiegu utrzymuje się stężeniami od 0,5 do 3%, z jednoczesnym podawaniem podtlenku azotu lub bez. MAC (minimalne stężenie pęcherzykowe): wartości MAC zmniejszają się wraz z wiekiem pacjenta oraz w wyniku jednoczesnego podawania podtlenku azotu. Wartości MAC w tlenie wg wieku: 0–1 miesiąc 3,3%; 1–6 miesięcy 3,0%; 6 miesięcy–3 lata 2,8%; 3–12 lat 2,5%; 25 lat 2,6%; 40 lat 2,1%; 60 lat 1,7%; 80 lat 1,4%. Noworodkowe wartości MAC odnoszą się do noworodków urodzonych w terminie; nie ustalono wartości MAC dla noworodków urodzonych przedwcześnie. Dzieci i młodzież: wartości MAC w tlenie z jednoczesnym podawaniem podtlenku azotu lub bez zależą od wieku pacjenta pediatrycznego. Osoby w podeszłym wieku: wartości MAC zmniejszają się z wiekiem – średnie stężenie pozwalające na uzyskanie MAC u osoby 80-letniej stanowi ok. 50% stężenia wymaganego u osoby w wieku 20 lat. Zaburzenia czynności nerek: ze względu na niewielką liczbę badanych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 1,5 mg/dl) bezpieczeństwo nie zostało w pełni ustalone, dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie. Wybudzenie: czas wybudzenia po znieczuleniu sewofluranem jest na ogół krótki, dlatego wskazane jest wczesne pooperacyjne leczenie przeciwbólowe.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość lub podejrzenie nadwrażliwości na inne halogenowe środki do znieczulenia ogólnego - stwierdzone w wywiadzie zaburzenia czynności wątroby, gorączka lub leukocytoza o nieustalonej etiologii po znieczuleniu którymkolwiek z tych środków - rozpoznanie lub podejrzenie genetycznie uwarunkowanej hipertermii złośliwej - stany, w których występują przeciwwskazania do znieczulenia ogólnego - przebyte niewyjaśnione umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby z żółtaczką, gorączką i (lub) eozynofilią związane ze stosowaniem halogenowych środków znieczulenia ogólnego - przebyte zapalenie wątroby wywołane halogenowym środkiem do znieczulenia ogólnego Ostrożnie: - choroba niedokrwienna serca, ze względu na rozszerzające działanie sewofluranu na układ sercowo-naczyniowy - małe dzieci w wieku poniżej sześciu lat, ze względu na 2-3 razy częstsze majaczenie po wybudzeniu niż u dorosłych - choroby nerwowo-mięśniowe, jawne i utajone, zwłaszcza dystrofia mięśniowa Duchenne'a, z ryzykiem okołooperacyjnej hiperkaliemii i pooperacyjnych zaburzeń rytmu serca u dzieci - jednoczesne stosowanie sukcynylocholiny, związane z większością tych przypadków - podatność na wydłużenie odstępu QT i arytmie komorowe typu torsade de pointes - osoby z wrodzonym zespołem wydłużenia odcinka QT - choroba Pompego, ze względu na pojedyncze przypadki arytmii komorowej u dzieci i młodzieży - choroby mitochondrialne - choroby wątroby jako choroba podstawowa lub jednoczesne stosowanie leków powodujących zaburzenia czynności wątroby - przebyte po innych wziewnych anestetykach uszkodzenie wątroby, żółtaczka, gorączka o niewyjaśnionej przyczynie lub eozynofilia - wielokrotna ekspozycja na węglowodory halogenowane w krótkim czasie, ze zwiększonym ryzykiem uszkodzenia wątroby - hipowolemia, niedociśnienie lub inne zaburzenia hemodynamiczne, także spowodowane jednocześnie przyjmowanymi lekami - znieczulenie w położnictwie, ze względu na zwiotczające działanie na mięsień macicy i zwiększone ryzyko krwawienia - niewydolność nerek - ryzyko wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego i zabiegi neurochirurgiczne, z jednoczesnym stosowaniem metod obniżających ciśnienie wewnątrzczaszkowe - skłonność do drgawek, dotycząca dzieci i młodych oraz starszych dorosłych, niezależnie od czynników predysponujących - drgawki u dzieci począwszy od 2. miesiąca życia - miastenia - dzieci z zespołem Downa, ze względu na większą częstość i nasilenie bradykardii podczas i po indukcji - depresja oddechowa, zwłaszcza przy premedykacji opioidami lub innymi lekami hamującymi oddychanie - ryzyko rytmu węzłowego przedsionkowo-komorowego, zwłaszcza po wcześniejszym podaniu leku wagolitycznego jak atropina

Leki adrenomimetyczne: ostrożnie z lekami adrenomimetycznymi, jak izoprenalina, oraz alfa- i beta-adrenomimetycznymi, jak adrenalina i noradrenalina, w czasie narkozy z sewofluranem – ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Podobnie jak izofluran, sewofluran zwiększa wrażliwość mięśnia sercowego na arytmogenne działanie egzogennej adrenaliny; dawkę progową adrenaliny wywołującą liczne komorowe zaburzenia rytmu ustalono na poziomie 5 mikrogramów/kg mc. Miejscowe opanowywanie krwawienia adrenaliną/noradrenaliną iniekcjami podskórnymi lub dodziąsłowymi: dawka epinefryny nie powinna przekraczać 0,1 mg w ciągu 10 minut lub 0,3 mg w ciągu godziny u dorosłych. Nie zaleca się pozajelitowego podawania adrenaliny i noradrenaliny. Sympatykomimetyki o działaniu pośrednim: ryzyko ostrego epizodu nadciśnieniowego przy jednoczesnym stosowaniu z amfetaminą lub efedryną. amfetamina i jej pochodne oraz efedryna i jej pochodne mogą wywołać przedoperacyjny przełom nadciśnieniowy; wskazane jest przerwanie leczenia na kilka dni przed zabiegiem. Nieselektywne inhibitory MAO: ryzyko przełomu nadciśnieniowego podczas operacji; zaleca się przerwanie leczenia dwa tygodnie przed zabiegiem. Leki beta-adrenolityczne: sewofluran może nasilać działanie inotropowe, chronotropowe i dromotropowe beta-adrenolityków na skutek hamowania sercowo-naczyniowych mechanizmów kompensacyjnych. należy unikać nagłego przerywania beta-adrenolityków, a anestezjolog powinien być poinformowany o takim leczeniu. Antagoniści wapnia: możliwe znaczne niedociśnienie tętnicze, zwłaszcza przy pochodnych dihydropirydyny; ostrożnie ze względu na ryzyko addycyjnego ujemnego efektu inotropowego. Werapamil: obserwowano zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego podczas jednoczesnego podawania z sewofluranem. Substancje indukujące CYP2E1: izoniazyd i alkohol zwiększają aktywność CYP2E1, mogą nasilać metabolizm sewofluranu i powodować istotne zwiększenie stężeń fluorków w osoczu. jednoczesne stosowanie sewofluranu i izoniazydu może nasilić hepatotoksyczne działanie izoniazydu. leczenie izoniazydem należy przerwać na 1 tydzień przed zabiegiem i wznowić dopiero po 15 dniach od zabiegu. Ziele dziurawca: u pacjentów długotrwale stosujących dziurawiec zwyczajny opisywano ciężkie niedociśnienie oraz wydłużony czas wybudzania po znieczuleniu wziewnymi halogenowymi środkami. Barbiturany i dożylne anestetyki: sewofluran można podawać z barbituranami, propofolem i innymi powszechnie stosowanymi anestetykami dożylnymi; po ich zastosowaniu mogą być wymagane niższe stężenia sewofluranu. Benzodiazepiny i opioidy: zmniejszają wartość MAC sewofluranu w tym samym stopniu jak innych wziewnych środków; można je podawać łącznie. opioidy takie jak fentanyl, alfentanyl i sufentanyl w połączeniu z sewofluranem mogą wywołać synergistyczny spadek rytmu serca, ciśnienia krwi i tempa oddychania. Podtlenek azotu: wartość MAC sewofluranu zmniejsza się przy podaniu z podtlenkiem azotu – u dorosłych o około 50%, a u dzieci o około 25%. Leki blokujące przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe: sewofluran nasila i wydłuża blokadę wywołaną przez niedepolaryzujące środki zwiotczające; jako środek uzupełniający znieczulenia alfentanylem i podtlenkiem azotu nasila blokadę spowodowaną przez pankuronium, wekuronium lub atrakurium. dawki tych środków modyfikuje się podobnie jak w przypadku ich stosowania z izofluranem. nasilenie działania obserwuje się w kilka minut po rozpoczęciu podawania sewofluranu. neostygmina może antagonizować działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie. Sukcynylocholina: nie badano wpływu sewofluranu na sukcynylocholinę ani czas trwania blokady depolaryzującej; jednoczesne stosowanie sukcynylocholiny z wziewnymi środkami znieczulenia wiązano z rzadkimi przypadkami zwiększenia stężenia potasu w surowicy, prowadzącego w okresie pooperacyjnym do zaburzeń rytmu serca i zgonów u dzieci.

Profil zbliżony do innych silnie działających wziewnych anestetyków; sewofluran może powodować proporcjonalne do dawki zaburzenia oddychania i zmniejszenie siły skurczu mięśnia sercowego. Większość działań niepożądanych ma charakter łagodny lub umiarkowany i są one przejściowe. Najczęstsze: nudności (24%) i wymioty (17%); u dzieci często występowało pobudzenie psychoruchowe (23%). Profil zależny od populacji: u dorosłych – niedociśnienie tętnicze, nudności i wymioty; u pacjentów w podeszłym wieku – rzadkoskurcz, niedociśnienie tętnicze i nudności; u dzieci i młodzieży – pobudzenie psychoruchowe, kaszel, wymioty i nudności. Zaburzenia psychiczne – bardzo często: pobudzenie psychoruchowe; niezbyt często: stan splątania; częstość nieznana: delirium. W okresie pooperacyjnym również majaczenie obserwowane w okresie pooperacyjnym. Zaburzenia układu nerwowego – często: senność, zawroty głowy, bóle głowy, drgawki; częstość nieznana: dystonia; a także podwyższone ciśnienie śródczaszkowe. Zaburzenia serca – bardzo często: bradykardia; często: tachykardia; niezbyt często: całkowity blok przedsionkowo-komorowy; częstość nieznana: zaburzenia rytmu serca (w tym arytmie komorowe), migotanie przedsionków, skurcze dodatkowe (komorowe, nadkomorowe, rytm bliźniaczy), migotanie komór, częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes, częstoskurcz komorowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. Ponadto zatrzymanie akcji serca – po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano bardzo rzadko występujące przypadki zatrzymania pracy serca po zastosowaniu sewofluranu. Zaburzenia naczyniowe – bardzo często: niedociśnienie tętnicze; często: nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego – bardzo często: kaszel; często: zaburzenia oddychania; niezbyt często: depresja oddechowa; niezbyt często: obrzęk płuc; kurcz krtani, niedrożność dróg oddechowych; częstość nieznana: bezdech, hipoksja, astma, skurcz oskrzeli, duszność, świszczący oddech, zatrzymanie oddechu. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: nudności, wymioty; często: wzmożone wydzielanie śliny; częstość nieznana: zapalenie trzustki. Zaburzenia układu immunologicznego – częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, reakcja rzekomoanafilaktyczna, nadwrażliwość. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – niezbyt często: leukopenia, leukocytoza. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – częstość nieznana: zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, martwica wątroby; ponadto żółtaczka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – niezbyt często: zatrzymanie moczu; częstość nieznana: kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – częstość nieznana: hiperkaliemia. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – częstość nieznana: sztywność mięśni. Zaburzenia skóry – częstość nieznana: kontaktowe zapalenie skóry, świąd, wysypka, obrzęk twarzy, pokrzywka. Zaburzenia ogólne – często: dreszcze, gorączka; częstość nieznana: uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, hipertermia złośliwa; ponadto obrzęk. Badania laboratoryjne – często: nieprawidłowe stężenie glukozy we krwi, nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, nieprawidłowa liczba białych krwinek, zwiększenie stężenia fluorków we krwi; niezbyt często: zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy. W kontekście urazów i powikłań pozabiegowych – często: hipotermia. Opis wybranych działań: przejściowe zwiększenie stężeń fluorków nieorganicznych w surowicy może wystąpić podczas znieczulenia i po jego zakończeniu; wartości maksymalne osiągane są zwykle w ciągu dwóch godzin po zakończeniu znieczulenia, a powrót do wartości przedoperacyjnych następuje w ciągu 48 godzin – w badaniach klinicznych zwiększone stężenia fluorków nie były związane z zaburzeniami czynności nerek. Rzadkie doniesienia o pooperacyjnym zapaleniu wątroby; po wprowadzeniu leków do obrotu odnotowano rzadkie przypadki niewydolności wątroby i martwicy wątroby w związku ze stosowaniem silnie działających wziewnych środków znieczulenia ogólnego, w tym sewofluranu, choć rzeczywistej częstości występowania tych zdarzeń i ich związku z użyciem sewofluranu nie można ustalić z pewnością. Rzadkie zgłoszenia nadwrażliwości (kontaktowe zapalenie skóry, wysypka, duszność, świszczący oddech, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, obrzęk twarzy lub reakcja anafilaktyczna), szczególnie w związku z długotrwałym zawodowym narażeniem na wziewne środki znieczulenia ogólnego, w tym na sewofluran. U osób wrażliwych silnie działające wziewne środki znieczulenia ogólnego mogą wyzwalać stan zwiększonego metabolizmu mięśni szkieletowych, prowadzący do zwiększenia zapotrzebowania na tlen i zespołu objawów klinicznych, zwanego hipertermią złośliwą. Dzieci i młodzież: stwierdzono związek między podawaniem sewofluranu a drgawkami; wiele przypadków wystąpiło u dzieci i młodych dorosłych, począwszy od 2. miesiąca życia, u przeważającej części których nie stwierdzono żadnych predysponujących czynników ryzyka. Przeważnie były to pojedyncze napady drgawkowe ustępujące spontanicznie lub po zastosowaniu leczenia, ale stwierdzano także przypadki wielokrotnych napadów; drgawki występowały w trakcie lub wkrótce po indukcji znieczulenia sewofluranem, w trakcie wybudzania oraz w okresie pooperacyjnym do 1 dnia po znieczuleniu.

Brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Jednocześnie badania nad płodnością prowadzone na szczurach i królikach w dawkach dochodzących do 1 MAC nie wykazały uszkodzenia płodu i zaburzeń płodności. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, a w badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano objawów toksycznego działania na płód. Ze względu na brak odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badań u kobiet w ciąży stosowanie w okresie ciąży tylko w przypadku zdecydowanej konieczności; u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji – wyłącznie jeśli jest to wyraźnie konieczne. W opublikowanych badaniach na zwierzętach dotyczących niektórych leków znieczulenia ogólnego/sedacyjnych informowano o działaniach niepożądanych związanych z wpływem na rozwój mózgu we wczesnym okresie życia. Poród: wykazano bezpieczeństwo dla matek i niemowląt przy zastosowaniu do znieczulenia podczas cięcia cesarskiego, przy czym dane te ograniczają się do małego badania klinicznego u kobiet podczas cięć cesarskich. Bezpieczeństwo stosowania w porodzie naturalnym nie zostało dotychczas określone. W znieczuleniu położniczym wymagana jest ostrożność, ponieważ sewofluran rozluźnia macicę i nasila krwotoki maciczne; zastosowanie w położnictwie wymaga oceny klinicznej. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy sewofluran lub jego metabolity przenikają do mleka kobiety karmiącej. Wg jednego z ujęć należy zachować ostrożność podczas karmienia piersią, natomiast wg innego, ze względu na brak udokumentowanego doświadczenia, zaleca się przerwanie karmienia piersią przez 48 godzin po podaniu oraz usunięcie mleka wytworzonego w tym okresie. Płodność: badania nad rozrodczością u szczurów i królików w dawkach dochodzących do 1 MAC nie wykazały wpływu na płodność zarówno u samców, jak i samic; brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Podobnie jak inne środki znieczulenia ogólnego, może upośledzać sprawność psychofizyczną wymaganą do prowadzenia pojazdów lub obsługi niebezpiecznych maszyn przez pewien okres po znieczuleniu ogólnym. Prowadzenie pojazdów po znieczuleniu z użyciem sewofluranu jest niewskazane przez czas określony przez lekarza anestezjologa.

Wchłaniany drogą wziewną; niski współczynnik podziału krew/gaz. Trudno rozpuszczalny we krwi i tkankach, co skutkuje szybkim osiągnięciem stężenia pęcherzykowego wywołującego znieczulenie oraz następową szybką eliminacją po zaprzestaniu podawania. Stosunek stężenia pęcherzykowego do wdechowego (wash-in) po 30 min wynosi 0,85, a stosunek stężenia pęcherzykowego do stężenia po zakończeniu anestezji (wash-out) po 5 min wynosi 0,15. Metabolizm: u ludzi <5% wchłoniętej dawki jest metabolizowane; defluoryzacja w wątrobie przy udziale CYP2E1 z wytworzeniem heksafluoroizopropanolu (HFIP) oraz uwolnieniem nieorganicznych fluorków i dwutlenku węgla. Metabolizm różni się od innych anestetyków halogenowanych tym, że nie powstają metabolity wiązane z toksycznością wątrobową. HFIP szybko sprzęga się z kwasem glukuronowym i jest wydalany z moczem. Szybka eliminacja z płuc ogranicza do minimum ilość leku ulegającą metabolizmowi. Eliminacja: wchłaniany na drodze inhalacji. Frakcja macierzysta wydalana głównie przez płuca. Fluorki: podczas lub po zakończeniu znieczulenia może wystąpić przejściowy wzrost stężenia nieorganicznych fluorków w surowicy; szczyt zwykle w ciągu ostatnich 2 godzin znieczulenia, z powrotem do wartości przedoperacyjnych w ciągu 48 h. W badaniach potencjału nefrotoksycznego nie wykazano zaburzeń czynności nerek mimo szczytowych stężeń jonów fluorkowych >50 nanomol/ml (poziom uważany za nefrotoksyczny) u niektórych pacjentów pod koniec znieczulenia; brak toksyczności nerkowej można wiązać z niewielkim wewnątrznerkowym wytwarzaniem jonów fluorkowych. Niewydolność nerek: działanie oceniano u pacjentów z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≥1,5 mg/100 ml (130 µmol/l); częstość i wielkość zmian stężenia kreatyniny wskazują, że sewofluran nie powoduje nasilenia niewydolności nerek. Niewydolność wątroby: skuteczny i dobrze tolerowany jako podstawowy środek podtrzymujący znieczulenie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha; nie nasila istniejącego zaburzenia czynności wątroby. Dystrybucja: badania kliniczne nie wykazały działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących leki silnie wiążące się z białkami surowicy i o małej objętości dystrybucji (np. fenytoina). Indukcja metabolizmu: metabolizm może być zwiększony przez induktory CYP2E1 (np. izoniazyd i alkohol), natomiast nie jest indukowany przez barbiturany. Przenikanie przez łożysko: sewofluran przenika przez łożysko.