Siarczan magnezu

Elektrolit; sól magnezu, źródło jonów magnezowych. Magnez pełni rolę kofaktora ponad 300 reakcji enzymatycznych – oddziałuje na substrat (zwłaszcza w reakcjach z udziałem ATP, gdzie wiązanie z nukleotydem wymusza odpowiednią konformację i osłabia końcowe wiązanie O–P, ułatwiając transfer fosforanu) lub na sam enzym jako składnik strukturalny bądź katalityczny; pośrednio warunkuje syntezę węglowodanów, lipidów, kwasów nukleinowych i białek oraz czynność układu nerwowo-mięśniowego i sercowo-naczyniowego. Działanie neurologiczne i nerwowo-mięśniowe: sole magnezu hamują pobudliwość ośrodkowego układu nerwowego oraz przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Magnez jako jon neurotropowy o działaniu uspokajającym uczestniczy w regulacji czynności nerwowo-mięśniowych; działając antagonistycznie wobec jonów wapnia, utrzymuje równowagę uwalniania transmiterów synaptycznych i pobudzeń nerwowo-mięśniowych – w obszarze synaptycznym zwiększone stężenie magnezu zapobiega nadmiernemu uwalnianiu transmitera po depolaryzacji aksonu, a w mięśniach szkieletowych jony magnezu wypierają jony wapnia, hamując uwalnianie acetylocholiny z części presynaptycznej płytki motorycznej i blokując przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe. Wpływ na jony wapnia i błony: magnez może wpływać na wapń na poziomie błony lub wiązać się z jej fosfolipidami, modulując przepuszczalność błony i parametry elektryczne. Magnez jest ważnym, endogennym blokerem kanałów wapniowych. Zwiększone stężenie jonów magnezu w płynie pozakomórkowym hamuje czynność komórek, a podwyższenie stężenia wewnątrz komórki moduluje lub hamuje czynność kanałów wapniowych, zaburzając procesy depolaryzacji błony komórkowej; kanały te otwierają się w stanach patologicznych, np. w niedokrwieniu i niedotlenieniu. Poprzez aktywację ATP-azy (Na+, K+) magnez wpływa na stężenie jonów Ca2+, Na+, K+ i zapewnia odkomórkowy przezbłonowy transport Ca2+, utrzymując spoczynkowe, nieaktywujące skurczu stężenie wapnia w komórce; przeciwdziała też objawom zatrucia glikozydami naparstnicy i strofantyny, które hamują aktywność ATP-azy transportującej Na+, K+. Działanie na receptor NMDA: jony magnezu zapobiegają pobudzającemu działaniu glutaminianów na receptory NMDA, modulując funkcję tego receptora, a przez to napływ wapnia w niedotlenieniu. Działa jako antagonista receptorów N-metylo-D-asparaginianowych (NMDA), blokując ich kanały jonowe i pośrednicząc w hamowaniu neurotoksyczności indukowanej przez kwas glutaminowy. Efekt zależny od stężenia: przy stężeniu magnezu powyżej 4 mEq/l zahamowaniu ulegają odruchy głęboko-ścięgniste, a przy stężeniu w surowicy 10 mEq/l mogą one zanikać całkowicie; może również wystąpić porażenie oddychania i całkowity blok serca. Dalsze działania farmakologiczne: działanie przeciwnadciśnieniowe (zapobiega nadciśnieniu w hiperkalcemii, stabilizuje i redukuje nadciśnienie w stanach przedrzucawkowych); przeciwarytmiczne (przedłuża okres refrakcji komór, podwyższa próg migotania komór, zmniejsza ryzyko przedwczesnych skurczów komorowych); zapobiega niedokrwieniu mięśnia sercowego; zapobiega neurologicznym następstwom niedokrwienia mózgu, normalizuje parametry hemodynamiczne i ciśnienie wewnątrzczaszkowe; przechodząc do płynu mózgowo-rdzeniowego wykazuje właściwości przeciwdrgawkowe. Elementy te zmniejszają pobudliwość nerwowo-mięśniową, warunkując prawidłową kurczliwość komórek mięśniowych. Wpływ na kości: magnez oddziałuje na zdrowie kości dzięki roli w strukturze kryształów hydroksyapatytu.

Niedobór magnezu: leczenie potwierdzonej hipomagnezemii – m.in. u dzieci z pierwotną wrodzoną hipomagnezemią, u dorosłych z zespołem złego wchłaniania po uporczywej biegunce, przy przewlekłym alkoholizmie lub długotrwałym żywieniu pozajelitowym. Także ostry niedobór magnezu w zespole upośledzonego wchłaniania, alkoholizmie, marskości wątroby, ostrym zapaleniu trzustki lub podczas długotrwałego stosowania płynów infuzyjnych niezawierających magnezu. Zapobieganie i leczenie hipomagnezemii u pacjentów żywionych wyłącznie pozajelitowo. Stany drgawkowe: drgawki wywołane niedoborem magnezu w przebiegu padaczki, kłębuszkowego zapalenia nerek lub niedoczynności tarczycy. Położnictwo: kontrola i zapobieganie napadom w ciężkim stanie przedrzucawkowym; kontrola i zapobieganie nawrotom napadów w rzucawce. Ponadto ciąża powikłana nadciśnieniem (gestoza EPH) – od postaci jednoobjawowej, przez wieloobjawową, zagrożenie rzucawką, aż do rzucawki – w zapobieganiu i leczeniu. Kardiologia: torsade de pointes; napadowy częstoskurcz przedsionkowy bez oznak uszkodzenia mięśnia sercowego, gdy inne sposoby leczenia okazały się nieskuteczne. Pulmonologia: leczenie łagodnych i średnio ciężkich napadów dychawicy oskrzelowej. Populacje: dorośli, młodzież i dzieci.

Droga podania: dożylnie, domięśniowo lub podskórnie, zgodnie z informacjami podanymi dla każdego wskazania; podskórnie w wyjątkowych sytuacjach, bolesne. Stężenie terapeutyczne osiągane jest niemal natychmiast po podaniu odpowiednich dawek dożylnych oraz w ciągu 60 minut po wstrzyknięciu domięśniowym. Dorośli – hipomagnezemia: dawka ściśle indywidualna; ogólnie w ciągu pierwszych 24 godzin można podać 8 do 12 g siarczanu magnezu, natomiast przez kolejne 3 lub 4 dni 4 do 6 g na dobę, aby uzupełnić niedobory. Maksymalna szybkość infuzji nie powinna przekraczać 2 g/godz. Celem powinno być utrzymanie stężenia magnezu w surowicy powyżej 0,4 mmol/l. Zwykle 10 do 20 ml roztworu 200 mg/ml powoli dożylnie (300 mg/min, tj. 1,5 ml/min), domięśniowo lub wyjątkowo podskórnie, wielokrotnie jeśli konieczne. Zaleca się, aby szybkość wstrzyknięcia nie przekraczała 1,5 ml na minutę 10% roztworu lub jego odpowiednika. Ostry niedobór magnezu: domięśniowo 250 mg/kg mc. w odstępach większych niż 4 godziny; alternatywnie w dożylnym wlewie kroplowym 5 g w 1 litrze 5% roztworu glukozy lub 0,9% NaCl w ciągu 3 godzin. Średni niedobór: domięśniowo 1 g co 6 godzin (w 4 dawkach podzielonych). Żywienie pozajelitowe (zapobieganie i leczenie hipomagnezemii): dawka ściśle indywidualna; ogólnie 1 do 3 g/dobę dożylnie. U dorosłych 0,5 do 3 g na dobę (4 do 24 mEq Mg2+). Ciężki stan przedrzucawkowy/rzucawka: dożylnie początkowa dawka nasycająca 4 g rozcieńczona do odpowiedniej objętości, np. w 250 ml roztworu glukozy 5% lub chlorku sodu 0,9%, z maksymalną szybkością 4 ml/min (= 64 mg/min). Następnie schemat podtrzymujący: wlew dożylny 1 do 2 g/godzinę (np. 5 g w 1 litrze roztworu glukozy 5% lub chlorku sodu 0,9% z szybkością 200 ml/godzinę = 1 g/godzinę) albo regularne wstrzyknięcia domięśniowe, w zależności od ciągłej obecności odruchu rzepkowego, odpowiednich funkcji oddechowych oraz oddawania moczu. Terapia kontynuowana aż do ustania napadów. Schemat domięśniowy: 30 ml 20% roztworu domięśniowo, po 4 godzinach kolejne 30 ml, po następnych 4 godzinach kolejne 30 ml; następnie 12-godzinna przerwa, a jeżeli objawy zatrucia utrzymują się, powtórzyć podawanie jak wyżej. Kontrola drgawek: od 1 do 2 g/godz. w ciągłej infuzji. Warunki bezpieczeństwa przed każdym wstrzyknięciem: obecność głębokich odruchów ścięgien; częstość oddechów co najmniej 16/min; wydalenie 100 ml moczu od poprzedniego wstrzyknięcia. Ponadto powinien być dostępny 1 g glukonianu wapnia jako antidotum na hipermagnezemię. Torsade de pointes: pojedynczy dożylny bolus 2 g podawany przez 2 do 3 minut, następnie wlew dożylny rozpoczynany z szybkością 2 do 4 mg/min; w razie nawrotu kolejna dawka 2 g i zwiększenie szybkości wlewu do 6 do 8 mg/min; rzadko wymagany jest trzeci bolus 2 g. Arytmie zagrażające życiu (częstoskurcz komorowy, torsade de pointes): z zatrzymaniem tętna 1 do 2 g rozcieńczone w 10 ml 5% roztworu glukozy dożylnie lub śródkostnie przez 5 do 20 minut; z obecnością tętna 1 do 2 g rozcieńczone w 50 do 100 ml 5% glukozy dożylnie przez 5 do 60 minut jako dawka początkowa, następnie w dożylnej infuzji 0,5 do 1 g na godzinę. Napadowy częstoskurcz nadkomorowy: 3 do 4 g dożylnie w ciągu 30 sekund, z zachowaniem dużej ostrożności. Drgawki pochodzenia padaczkowego związane z kłębuszkowym zapaleniem nerek lub niedoczynnością tarczycy: u dorosłych 1 g domięśniowo lub dożylnie. Ostry napad astmy: od 1,2 g do 2 g dożylnie przez 20 minut. Dzieci i młodzież – hipomagnezemia: roztwór 100 mg/ml dożylnie, z szybkością nieprzekraczającą 0,1 ml/kg mc./min (10 mg/kg mc./min), co odpowiada 0,04 mmol/kg mc./min magnezu = 0,001 g/kg mc./min magnezu. Żywienie pozajelitowe u dzieci: dawka ściśle indywidualna, wg wieku (mg/kg mc./dobę): wcześniaki w pierwszych dniach życia 2,5 do 5; wcześniaki w późniejszych dniach życia 5 do 7,5; 0–6 miesięcy 2,4 do 5; 7–12 miesięcy 4; 1–18 lat 2,4. U niemowląt 0,25 do 1,25 g na dobę (2 do 10 mEq Mg2+). Drgawki u dzieci z chorobą nadciśnieniową, encefalopatią lub w ostrym zapaleniu nerek: domięśniowo 100 mg/kg mc., w razie potrzeby co 4–6 godzin. Kontrola drgawek u dzieci: domięśniowo 20 do 40 mg/kg mc. (0,1 do 0,2 ml/kg mc. 20% roztworu). W ciężkich stanach dożylnie w powolnym wlewie kroplowym jako 1–3% roztwór w dawce 100 do 200 mg/kg mc., w sposób ciągły z kontrolą ciśnienia tętniczego; dawkę całkowitą podać w ciągu 1 godziny, połowę w ciągu pierwszych 15–20 minut. Zaburzenia czynności nerek: pacjenci z niewydolnością nerek powinni otrzymywać 25 do 50% dawki początkowej zalecanej dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W ciężkiej niewydolności nerek dawka wynosi 20 g w ciągu 48 godzin. Podczas leczenia należy monitorować stężenie magnezu. Przy dużych dawkach oraz u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się monitorowanie EKG. Zaburzenia czynności wątroby: z powodu niewystarczających danych brak specjalnych zaleceń dawkowania. Osoby w podeszłym wieku: brak konkretnych zaleceń; stosować ostrożnie, ponieważ zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby występują częściej w tej grupie wiekowej, a tolerancja na działania niepożądane może być mniejsza.

Bezwzględne przeciwwskazania: - hipermagnezemia - ciężkie zaburzenia czynności nerek lub niewydolność nerek, gdy niedostępna jest dializa lub inna metoda oczyszczania krwi - blok serca lub uszkodzenie mięśnia sercowego - nużliwość mięśni (myasthenia gravis) Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek, z koniecznością odpowiedniego zmniejszenia dawki - śpiączka wątrobowa przy ryzyku niewydolności nerek - zaburzenia czynności wątroby z towarzyszącą hipoalbuminemią wpływającą na całkowite stężenie magnezu w surowicy - skłonność do kamicy wapniowo-magnezowo-amonowo-fosforanowej - podanie pozajelitowe w miastenii, ze względu na ryzyko zaostrzenia stanu lub wywołania przełomu miastenicznego - wcześniej istniejący blok serca lub zwiększone ryzyko bloku serca, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów wapnia lub receptorów beta - ryzyko głębokiego niedociśnienia i bradykardii, wymagające monitorowania czynności życiowych - jednoczesne podawanie barbituranów, leków narkotycznych, nasennych lub anestetyków ogólnych, ze względu na addytywne ryzyko depresji oddechowej - osoby w podeszłym wieku lub szczupłe, tolerujące jedynie niewielką objętość pojedynczego wstrzyknięcia

Podawany pozajelitowo nasila i wydłuża działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie; w badaniu in vitro na dorosłych komórkach mięśniowych siarczan magnezu wzmagał działanie wekuronium na nikotynowy receptor acetylocholiny, prowadząc do zwiotczenia mięśnia. Sole magnezu nasilają również działanie leków zwiotczających typu tubokuraryny. Dotyczy to także środków depolaryzujących – podawanie pozajelitowe soli magnezowych może nasilać działanie środków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Hamowanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego może się sumować: działanie magnezu podawanego pozajelitowo i antybiotyków aminoglikozydowych może być addytywne. Z lekami hamującymi OUN – siarczan magnezu nasila działanie leków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, takich jak barbiturany, opioidy, leki stosowane do narkozy i inne; podczas równoczesnego stosowania należy zmienić dawkowanie tych leków. Powodem jest addytywne działanie magnezu i ryzyko depresji oddechowej. Z nifedypiną – sole magnezu nasilają działanie antagonistów wapnia, a podczas jednoczesnego stosowania z nifedypiną obserwowano nasilone niedociśnienie. Ponadto jednoczesne stosowanie z nifedypiną może rzadko prowadzić do zaburzeń równowagi wapniowej i powodować zaburzenia czynności mięśni. Szerzej – istnieje ryzyko zdarzeń sercowo-oddechowych podczas jednoczesnego stosowania dożylnego magnezu siarczanu z antagonistami wapnia lub środkami moczopędnymi (takimi jak tiazydy i furosemid). Z glikozydami naparstnicy zachować szczególną ostrożność – mogą wystąpić zaburzenia przewodnictwa w sercu; blok serca może wystąpić u tych pacjentów, u których podczas leczenia zatrucia magnezem konieczne jest zastosowanie soli wapnia. Wykazano, że magnez blokuje przejściowy prąd dokomórkowy przenoszony przez wapń, generowany przez glikozydy naparstnicy. Sole wapnia znoszą działanie magnezu – sole wapnia zastosowane dożylnie znoszą działanie magnezu. Sole wapnia mogą zmniejszać skuteczność magnezu; kilka enzymów aktywowanych magnezem jest hamowanych przez wapń.

Większość działań niepożądanych wynika z hipermagnezemii; objawy niepożądane po parenteralnym podaniu siarczanu magnezu są związane najczęściej z hipermagnezemią. Zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może kumulować się ilość magnezu siarczanu wystarczająca, by wywołać skutki toksyczne. Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości; hipermagnezemia; zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej (hipofosfatemia, odwodnienie hipertoniczne). Odnotowano pojedyncze doniesienia o hipokalcemii u matki i u płodu przy dużych dawkach magnezu siarczanu. Zaburzenia układu nerwowego: depresja oddechowa; nudności, wymioty, senność i dezorientacja; śpiączka; niewyraźna mowa, podwójne widzenie; utrata odruchów ścięgnistych z powodu blokady nerwowo-mięśniowej. Zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca, zatrzymanie akcji serca; nieprawidłowe EKG (wydłużone odstępy PR, QRS i QT), bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: zaczerwienienie skóry i niedociśnienie z powodu rozszerzenia naczyń obwodowych. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: osłabienie mięśni. Zaburzenia ogólne: pragnienie. Ponadto opisano także: niedowład, zwiększoną potliwość, hipotermię oraz zaburzenia czynności nerek. Podczas leczenia rzucawki może wystąpić znacząca hipokalcemia oraz tężyczka hipokalcemiczna.

Ciąża: dane z ponad 1000 zastosowań u kobiet w ciąży wskazują, że magnezu siarczan nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. W badaniach na zwierzętach nie wykazano toksycznego wpływu na reprodukcję. Dopuszczalny w ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Magnez przenika przez łożysko u matek leczonych dużymi dawkami, np. w stanie przedrzucawkowym, wywołując hipotonię i depresję oddechową u noworodka. Przy podaniu przed porodem w ciągłej infuzji dożylnej dłuższej niż 24 godziny zwiększa się ryzyko objawów zatrucia magnezem u noworodków, np. depresji oddechowej lub nerwowo-mięśniowej. Zaleca się monitorowanie tętna płodu i unikanie podawania w ciągu 2 godzin przed porodem. Wg innego zakresu nie należy podawać dożylnie na 12 godzin przed porodem. Stężenie magnezu w surowicy u wcześniaków jest wyższe niż u dorosłych. Laktacja: dozwolony – magnezu siarczan przenika do mleka ludzkiego, ale przy dawkach leczniczych nie przewiduje się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. Po podaniu parenteralnym wyższe stężenia magnezu w mleku utrzymują się przez około 24 godziny. Dopuszczalny podczas karmienia piersią. Płodność: na podstawie wieloletniego doświadczenia nie przewiduje się wpływu magnezu na płodność mężczyzn i kobiet.

Podawany pozajelitowo siarczan magnezu prawdopodobnie nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe są jednak zawroty głowy lub senność. Wobec hamującego działania jonów magnezu na ośrodkowy układ nerwowy prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn podczas leczenia nie jest wskazane.

Wchłanianie: po podaniu doustnym absorpcji ulega ok. jednej trzeciej magnezu z jelita cienkiego, a nawet dobrze rozpuszczalne sole magnezu wchłaniają się na ogół bardzo wolno. Frakcja wchłoniętego magnezu wzrasta, gdy zmniejsza się jego podaż. Po podaniu dożylnym działanie występuje natychmiast i trwa około 30 minut, natomiast po podaniu domięśniowym działanie występuje po około 1 godzinie i trwa 3–4 godziny. Po iniekcji domięśniowej stężenie jonów magnezu w surowicy narasta powoli, plateau osiąga po około 1–2 godzinach, a następnie powoli spada do wartości wyjściowych w ciągu następnych 6–8 godzin. Przy ciągłym wlewie podskórnym porównanym z krótką infuzją dożylną w początkowej fazie leczenia nie stwierdzono różnicy w szybkości wchłaniania między podaniem podskórnym a dożylnym. Dystrybucja: magnez jest w przybliżeniu równo rozdzielany do kości i tkanek miękkich; mniej niż 1% występuje w kompartmencie krwi. Całkowita zawartość magnezu w ciele zdrowej osoby dorosłej wynosi ok. 20–28 g, a ok. 99% znajduje się wewnątrz komórek. Ok. 60% zlokalizowane jest w kościach – silnie związane z apatytem lub luźno adsorbowane na powierzchni kryształów mineralnych, gdzie stężenie łatwo zmienia się w odpowiedzi na dietę, a ok. 25% w mięśniach, gdzie magazynowany jest przez mitochondria. Stężenia magnezu w komórkach utrzymują się stale w zakresie 17–20 mmol/l, mimo szybkiego przemieszczania przez błony komórkowe. Z białkami wiąże się ok. 20–33%, a jedynie zjonizowany magnez jest fizjologicznie aktywny. W osoczu ok. 25–30% magnezu jest związane z białkami. Najważniejszym układem transportowym do tkanek wydaje się być receptor przejściowego potencjału melastatyna 7 (TRPM7). Magnez przenika przez łożysko. Siarczan magnezu przechodzi do mleka kobiecego, zwłaszcza po podaniu dożylnym. Przenika także przez barierę krew–mózg, szybko przechodząc do płynu mózgowo-rdzeniowego i osiągając równowagę względem stężenia w surowicy w ciągu 2–3 godzin od podania. Metabolizm: siarczan magnezu nie jest metabolizowany. Eliminacja: nerki odgrywają główną rolę w homeostazie magnezu i utrzymywaniu jego stężeń w surowicy. Ok. 80% magnezu w surowicy jest ultrafiltrowane przez kłębuszki, ale tylko ok. 3% frakcji przesączonej pojawia się w moczu dzięki skutecznemu wchłanianiu zwrotnemu zachodzącemu głównie (60–70%) w grubym ramieniu wstępującym pętli Henlego. Pozostałe wchłanianie zwrotne odbywa się w kanaliku krętym dalszym przez aktywny mechanizm transkomórkowy, który ostatecznie kontroluje ilość wydalaną z moczem. Wydalanie z moczem zwiększają: nasilone wydalanie sodu, obciążenie osmotyczne i kwasica metaboliczna, a zmniejszają: zasadowica metaboliczna, parathormon i prawdopodobnie kalcytonina. Wydalanie nerkowe jest proporcjonalne do stężenia w surowicy i stanu filtracji kłębuszkowej. Sole podane pozajelitowo wydalane są głównie z moczem, a po podaniu doustnym eliminacja zachodzi z moczem (frakcja wchłonięta) i z kałem (frakcja niewchłonięta). Strata z kałem jest bardzo ograniczona; endogennymi drogami eliminacji wchłoniętego magnezu przez przewód pokarmowy są soki żółciowe, trzustkowe i jelitowe oraz komórki jelitowe, przy czym część tych strat może być ponownie wchłonięta. Niewielkie ilości przechodzą do śliny. Straty z potem mogą być niewielkie, w zakresie 1–5 mg/dobę. Populacje szczególne: u dzieci jedynym istotnym predyktorem stężenia magnezu jest masa ciała, a okres półtrwania w surowicy jest krótki (2,7 godziny). Nie ma danych farmakokinetycznych o podaniu domięśniowym ani podskórnym u dzieci. U osób w podeszłym wieku nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych po podaniu pozajelitowym (dożylnym, domięśniowym lub podskórnym). W zaburzeniach czynności wątroby częsta hipoalbuminemia może wpływać na całkowite stężenie magnezu w surowicy, a stosunek magnezu zjonizowanego do całkowitego jest odwrotnie proporcjonalny do zawartości albumin. U pacjentów z najniższą albuminemią większa część magnezu występuje w postaci wolnej, aktywnej biologicznie, takiej jak magnez zjonizowany. U pacjentów z hepatopatią alkoholową średnie stężenia zarówno całkowitego, jak i zjonizowanego magnezu były niższe niż prawidłowe. Zaburzenia czynności nerek: przy zaburzeniach czynności nerek może wystąpić nagromadzenie magnezu. Dawki należy zredukować w niewydolności nerek. Hipermagnezemia jest rzadka po doustnym podaniu soli magnezu, z wyjątkiem sytuacji współistniejącej niewydolności nerek.