Silodozyna

Antagonista receptorów α1-adrenergicznych (grupa urologiczna). Bloker receptorów α1-adrenergicznych o selektywności wobec podtypu α1A. Wysoce selektywna wobec receptorów α1A-adrenergicznych zlokalizowanych głównie w gruczole krokowym, podstawie i szyjce pęcherza, torebce stercza oraz sterczowej części moczowodu. Blokada tych receptorów rozluźnia mięśnie gładkie w tych tkankach, zmniejszając opór podpęcherzowy, bez wpływu na kurczliwość mięśni gładkich wypieracza. Efektem jest poprawa objawów fazy gromadzenia moczu (podrażnieniowych) i fazy wydalania moczu (zaporowych) związanych z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (objawy ze strony dolnych dróg moczowych, LUTS). Istotnie mniejsze powinowactwo do receptorów α1B-adrenergicznych, zlokalizowanych głównie w układzie krążenia. In vitro stosunek wiązania α1A:α1B (162:1) jest skrajnie wysoki.

Objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) u dorosłych mężczyzn.

Dawka standardowa: jedna kapsułka 8 mg na dobę. W szczególnych grupach pacjentów zalecana jest dawka 4 mg na dobę. Podanie doustne; kapsułkę należy zażywać z posiłkiem, najlepiej o stałej porze każdego dnia. Kapsułki nie należy przełamywać ani gryźć, lecz połykać w całości, najlepiej popijając szklanką wody. Osoby w podeszłym wieku: nie jest wymagane dostosowanie dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR ≥ 50 do ≤ 80 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na substancję czynną Ostrożnie: - planowana operacja zaćmy, ze względu na ryzyko śródoperacyjnego zespołu wiotkiej tęczówki u przyjmujących lub uprzednio leczonych α1-adrenolitykami, co może prowadzić do nasilonych powikłań śródoperacyjnych; nie zaleca się rozpoczynania leczenia u planujących operację zaćmy - niedociśnienie ortostatyczne - ciężkie zaburzenia czynności nerek - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - podejrzenie BPH bez uprzedniego wykluczenia raka gruczołu krokowego

Metabolizm i transport: sylodosyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, głównie przez CYP3A4, dehydrogenazę alkoholową i UGT2B7, a ponadto jest substratem P-glikoproteiny. W związku z tym substancje hamujące (takie jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir lub cyklosporyna) lub indukujące (takie jak ryfampicyna, barbiturany, karbamazepina, fenytoina) te enzymy i transportery mogą mieć wpływ na stężenia sylodosyny i jej aktywnego metabolitu w osoczu. Silne inhibitory CYP3A4: w badaniu interakcji zaobserwowano 3,7-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia sylodosyny w osoczu i 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na sylodosynę (AUC) podczas równoczesnego podawania silnego inhibitora izoenzymu CYP3A4 (ketokonazol 400 mg). Nie zaleca się równoczesnego stosowania sylodosyny z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir lub cyklosporyna). Umiarkowane inhibitory CYP3A4: przy równoczesnym podawaniu z diltiazemem obserwowano zwiększenie AUC sylodosyny o około 30%, ale nie odnotowano wpływu na Cmax i okres półtrwania; zmiana taka nie ma znaczenia klinicznego i nie powoduje konieczności dostosowania dawki. Inne α-adrenolityki: brak wystarczających informacji dotyczących bezpiecznego stosowania sylodosyny w skojarzeniu z innymi antagonistami receptora α-adrenergicznego, dlatego nie zaleca się ich równoczesnego stosowania. Inhibitory PDE-5: obserwowano bardzo niewielkie interakcje farmakodynamiczne między sylodosyną a maksymalnymi dawkami syldenafilu lub tadalafilu. W badaniu z syldenafilem 100 mg lub tadalafilem 20 mg obniżenie skurczowego lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego było nieistotne klinicznie; u pacjentów w wieku powyżej 65 lat średnie obniżenie w różnych punktach czasu wynosiło między 5 a 15 mmHg (skurczowe) oraz 0 a 10 mmHg (rozkurczowe). Pozytywne testy ortostatyczne były tylko nieznacznie częstsze podczas równoczesnego podawania, jednak nie wystąpiły objawy niedociśnienia ortostatycznego ani zawroty głowy. Pacjentów zażywających inhibitory PDE-5 równocześnie z sylodosyną należy monitorować pod względem możliwych działań niepożądanych. Leki przeciwnadciśnieniowe: mimo częstego równoczesnego leczenia (przeważnie lekami działającymi na układ renina-angiotensyna, beta-adrenolitykami, antagonistami wapnia i lekami moczopędnymi) nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego. Należy jednak zachować ostrożność podczas rozpoczynania równoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych oraz monitorować pacjentów pod względem możliwych działań niepożądanych. Digoksyna: równoczesne podawanie sylodosyny 8 mg raz na dobę nie miało istotnego wpływu na stężenia digoksyny (substratu P-glikoproteiny) w stanie stacjonarnym i nie wymaga dostosowania dawki.

Najczęstsze są zaburzenia wytrysku – wytrysk wsteczny i anejakulacja (zmniejszona objętość wytrysku lub brak wytrysku), z częstością występowania wynoszącą 23%; może to tymczasowo wpływać na męską płodność, a działanie ustępuje w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia. Bardzo często: zaburzenia wytrysku, w tym wytrysk wsteczny, anejakulacja. Często: zawroty głowy; niedociśnienie ortostatyczne; przekrwienie błony śluzowej nosa; biegunka. Niezbyt często: zmniejszone libido; tachykardia; niedociśnienie; nudności; suchość w jamie ustnej; nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby; wysypka; świąd; pokrzywka; wysypka polekowa; zaburzenia erekcji. Rzadko: omdlenie, utrata przytomności; kołatanie serca. Bardzo rzadko: reakcje typu alergicznego, w tym obrzęk twarzy, obrzęk języka i obrzęk gardła. Częstość nieznana: śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki. Niedociśnienie ortostatyczne: częstość jego występowania w badaniach kontrolowanych placebo wynosiła 1,2% dla sylodosyny wobec 1,0% dla placebo. Może sporadycznie prowadzić do omdlenia. Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (IFIS): zgłaszano podczas operacji zaćmy.

Nie dotyczy – sylodosyna przeznaczona jest wyłącznie dla pacjentów płci męskiej. Z uwagi na właściwości farmakodynamiczne substancji obserwowano wytrysk z mniejszą ilością nasienia lub bez nasienia, co tymczasowo wpływa na męską płodność.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia objawów związanych z niedociśnieniem ortostatycznym (m.in. zawrotów głowy) zaleca się ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub obsłudze maszyn, zanim pacjent pozna indywidualną reakcję na sylodosynę.

Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek od 0,1 mg do 48 mg na dobę. Po podaniu doustnym dobrze wchłaniana, wchłanianie proporcjonalne do dawki; bezwzględna dostępność biologiczna ok. 32%. Substrat P-glikoproteiny. Pokarm zmniejsza Cmax o ok. 30%, wydłuża tmax o ok. 1 h, mało wpływa na AUC. Dystrybucja: objętość dystrybucji 0,81 l/kg, wiązanie z białkami osocza 96,6%, bez dystrybucji do krwinek; glukuronid wiąże się z białkami w 91%. Metabolizm: intensywny, szlakami glukuronidacji (UGT2B7), dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej oraz utleniania, głównie przez CYP3A4. Główny metabolit – glukuronidowy koniugat (KMD-3213G), aktywny in vitro, o wydłużonym okresie półtrwania (ok. 24 h), osiągający ok. czterokrotnie wyższe stężenia w osoczu niż substancja macierzysta; ekspozycja na glukuronid w stanie stacjonarnym ok. 3-krotnie większa niż na sylodosynę, stan stacjonarny osiągany odpowiednio po 3 i 5 dniach. Bez potencjału hamującego ani indukującego enzymy cytochromu P450 (dane in vitro). Eliminacja: po podaniu doustnym izotopowo znakowanej sylodosyny odzysk radioaktywności po 7 dniach ok. 33,5% w moczu i 54,9% w kale. Klirens ustrojowy ok. 0,28 l/h/kg; wydalana głównie w postaci metabolitów, w moczu bardzo małe ilości niezmienionego leku. Końcowy okres półtrwania: ok. 11 h dla leku macierzystego i ok. 18 h dla glukuronidu. Podeszły wiek: ekspozycja nie zmienia się istotnie z wiekiem, także powyżej 75 lat. Dzieci i młodzież: brak oceny poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby: w badaniu dawki pojedynczej farmakokinetyka nie zmieniła się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (7–9 wg skali Child-Pugh), przy czym wynik należy interpretować ostrożnie – pacjenci mieli prawidłowe wartości biochemiczne, a klasyfikacja umiarkowanych zaburzeń opierała się na wodobrzuszu i encefalopatii wątrobowej; nie badano farmakokinetyki w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: w badaniu dawki pojedynczej przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach ekspozycja na niezwiązaną sylodosynę zwiększała się przeciętnie 1,6-krotnie dla Cmax i 1,7-krotnie dla AUC; przy ciężkich zaburzeniach – 2,2-krotnie dla Cmax i 3,7-krotnie dla AUC, ze zwiększoną ekspozycją także na główne metabolity. W badaniu fazy III stężenia całkowitej sylodosyny nie zmieniły się po 4 tygodniach u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami, a były przeciętnie dwukrotnie większe przy umiarkowanych zaburzeniach. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w łagodnych zaburzeniach czynności nerek; w umiarkowanych zaburzeniach zaleca się niższą dawkę początkową 4 mg, a podawanie w ciężkich zaburzeniach czynności nerek nie jest zalecane.