Sodu hydroksymaślan

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy; kod ATC: N07XX04. Hydroksymaślan sodu wykazuje działanie hamujące ośrodkowy układ nerwowy – zmniejsza nadmierną senność w ciągu dnia i katapleksję u chorych na narkolepsję oraz modyfikuje strukturę snu, redukując nieciągły, nocny sen. Dokładny mechanizm działania nie jest znany. Wpływ na sen: przypuszczalnie sprzyja występowaniu snu wolnofalowego (fale delta) i wydłuża czas snu w nocy. Podany przed snem nocnym wzmacnia stadium 3 i 4 snu oraz latencję snu, jednocześnie zmniejszając częstość występowania snu fazy REM w trakcie zasypiania (SOREMP). Działanie może zależeć również od innych mechanizmów, dotąd niewyjaśnionych.

Narkolepsja z katapleksją – u dorosłych, a także u młodzieży i dzieci od 7. rż.

Leczenie inicjowane i prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu narkolepsji. Dorośli: zalecana dawka początkowa 4,5 g/dobę hydroksymaślanu sodu, podawana w dwóch równych dawkach podzielonych po 2,25 g. Dawkę zwiększa się aż do uzyskania działania leczniczego, ocenianego na podstawie skuteczności i tolerancji, do dawki maksymalnej 9 g/dobę podzielonej na dwie równe dawki po 4,5 g, przez jednorazowe zwiększanie lub zmniejszanie o 1,5 g/dobę (tzn. 0,75 g/dawkę). Odstęp co najmniej jednego do dwóch tygodni przed kolejnym zwiększeniem dawki. Nie przekraczać dawki 9 g/dobę ze względu na ryzyko ciężkich objawów po dawkach 18 g/dobę lub większych. Pojedynczych dawek 4,5 g nie podaje się, o ile wcześniej nie ustalono takiej wielkości dawki. Jednoczesne stosowanie z kwasem walproinowym: zaleca się zmniejszenie dawki hydroksymaślanu sodu o 20%. Zalecana dawka początkowa przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem walproinowym wynosi 3,6 g/dobę doustnie w dwóch dawkach podzielonych po ok. 1,8 g; wymagane monitorowanie odpowiedzi i tolerancji oraz odpowiednie dostosowanie dawki. Przerwanie i wznowienie: po zaprzestaniu przyjmowania na okres dłuższy niż 14 kolejnych dni dostosowywanie dawki rozpoczyna się od najmniejszej rekomendowanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku: wymagają uważnego monitorowania w celu wykrycia objawów zaburzenia funkcji motorycznych i (lub) poznawczych. Zaburzenia czynności wątroby: u wszystkich pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkę początkową zmniejsza się o połowę i uważnie obserwuje reakcję na zwiększanie dawki. Zaburzenia czynności nerek: należy rozważyć ograniczenie spożycia sodu. Dzieci i młodzież: u młodzieży i dzieci w wieku od 7 lat z minimalną masą ciała 15 kg podawany doustnie dwa razy na dobę wieczorem; dawka początkowa i jej dostosowywanie zależne od masy ciała. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat – brak dostępnych danych. Sposób podania: doustnie. Przyjmowany bezpośrednio przed snem (kładąc się do łóżka) i ponownie po 2,5 do 4 godzin później. Zaleca się przygotowanie obu dawek w tym samym czasie, przed położeniem się do łóżka. Każdą odmierzoną dawkę rozcieńcza się w 60 ml wody. Ponieważ pokarm znacząco zmniejsza biodostępność hydroksymaślanu sodu, posiłek należy spożyć co najmniej kilka godzin (2–3 godziny) przed przyjęciem pierwszej dawki i położeniem się do łóżka. Zawsze zachowywać ten sam odstęp czasu pomiędzy posiłkami a przyjęciem leku. Przygotowane dawki należy zużyć w ciągu 24 godzin; niezużyty roztwór usunąć.

Bezwzględne przeciwwskazania: - duża depresja - niedobór dehydrogenazy semialdehydu bursztynowego - jednoczesne leczenie opioidami lub barbituranami Ostrożnie: - konieczność oceny pod kątem bezdechu sennego przed rozważeniem leczenia - choroby układu oddechowego - BMI ≥ 40 kg/m2 z uwagi na zwiększone ryzyko bezdechu sennego - jednoczesne stosowanie benzodiazepin ze względu na ryzyko depresji oddechowej - jednoczesne spożywanie alkoholu lub innych środków hamujących OUN - jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego lub innych inhibitorów dehydrogenazy GHB - jednoczesne stosowanie topiramatu z uwagi na ryzyko śpiączki i wzrostu stężenia GHB - skłonność do nadużywania leków lub uzależnienie w wywiadzie - porfiria z uwagi na wykazane działanie porfiriogenne u zwierząt i in vitro - zaburzenia afektywne (depresyjne, lękowe, choroba dwubiegunowa), próby samobójcze lub psychoza w wywiadzie - podeszły wiek z uwagi na ograniczone dane i ryzyko zaburzeń motorycznych i poznawczych - padaczka z uwagi na ryzyko drgawek i brak ustalonego bezpieczeństwa - niewydolność krążenia, nadciśnienie tętnicze lub zaburzenia czynności nerek z uwagi na wysoką zawartość sodu

Alkohol nasila hamujący wpływ hydroksymaślanu sodu na OUN; jednoczesne spożywanie napojów alkoholowych jest niewskazane. Nie należy stosować równocześnie z lekami uspokajającymi o działaniu nasennym ani z innymi substancjami hamującymi OUN. Uspokajające leki nasenne: w badaniu z lorazepamem (pojedyncza dawka 2 mg) i winianem zolpidemu (pojedyncza dawka 5 mg) nie wykazano interakcji farmakokinetycznych; po jednoczesnym podaniu z lorazepamem obserwowano wzmożoną senność. Przy większych dawkach do 9 g/dobę w skojarzeniu z większymi dawkami leków nasennych nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznych związanych z depresją OUN i (lub) depresją oddechową. Opioidy: z tramadolem (pojedyncza dawka 100 mg) nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych; przy dawkach do 9 g/dobę z większymi dawkami opioidów nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznych w postaci depresji OUN i (lub) depresji oddechowej. Leki przeciwdepresyjne: nie wykazano interakcji farmakokinetycznych z protryptyliną ani duloksetyną; nie stwierdzono dodatkowego wpływu na senność w skojarzeniu z duloksetyną. Nie można wykluczyć działania addytywnego, a częstość działań niepożądanych wzrastała przy jednoczesnym stosowaniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi. Modafinil: nie wykazano interakcji farmakokinetycznych. Środki pobudzające OUN podawano równocześnie u ok. 80% pacjentów w badaniach w narkolepsji, przy czym nie wiadomo, czy wpływało to na oddychanie podczas nocy. Inhibitory pompy protonowej: omeprazol nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę, więc modyfikacja dawki nie jest konieczna. NLPZ: nie wykazano interakcji farmakokinetycznych z ibuprofenem ani diklofenakiem. Inhibitory dehydrogenazy GHB: ze względu na metabolizm przez dehydrogenazę GHB istnieje potencjalne ryzyko interakcji z lekami stymulującymi lub hamującymi ten enzym (kwas walproinowy, fenytoina, etosuksymid). Skojarzenie z kwasem walproinowym (1250 mg/dobę) zwiększało ekspozycję układową na hydroksymaślan sodu o ok. 25%, bez istotnego wpływu na Cmax; efekty farmakodynamiczne – nasilenie upośledzenia funkcji poznawczych i senności – były większe niż przy stosowaniu każdego leku osobno. Topiramat: nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych – zgłaszano przypadki śpiączki i zwiększenia stężenia GHB w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątroby wskazują, że hydroksymaślan sodu nie hamuje istotnie aktywności izoenzymów ludzkich.

Najczęściej: zawroty głowy, nudności, bóle głowy – u 10% do 20% pacjentów. Najcięższe: próby samobójcze, psychoza, depresja oddechowa i drgawki. Bardzo często: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), ból głowy; nudności (częstość występowania nudności jest większa u kobiet niż u mężczyzn). Często: zapalenie nosa i gardła, zapalenie zatok; jadłowstręt, zmniejszenie apetytu. Zaburzenia psychiczne: depresja, katapleksja, niepokój, niezwykłe sny, stan splątania, dezorientacja, koszmary senne, chodzenie we śnie, zaburzenia snu, bezsenność, trudności w kontynuowaniu snu, nerwowość. Zaburzenia układu nerwowego: porażenie występujące podczas snu, senność, drżenie, zaburzenia równowagi, zaburzenia uwagi, niedoczulica, parestezje, uspokojenie polekowe, zaburzenia smaku. Ponadto: niewyraźne widzenie; zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego); kołatanie serca; nadciśnienie; duszność, chrapanie, przekrwienie nosa. Ze strony przewodu pokarmowego: wymioty, biegunka, ból w nadbrzuszu. Skóra: nadmierne pocenie, wysypka. Układ mięśniowo-szkieletowy: bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców. Nerki i drogi moczowe: moczenie nocne, nietrzymanie moczu. Objawy ogólne: astenia, uczucie zmęczenia, uczucie bycia pijanym, obrzęki obwodowe. W badaniach: zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, zmniejszenie masy ciała. Ponadto upadki. Niezbyt często: nadwrażliwość; próby samobójcze, psychoza, paranoja, omamy, zaburzenia myślenia, pobudzenie, trudności w zasypianiu; mioklonie, niepamięć, zespół niespokojnych nóg; nietrzymanie kału. Częstość nieznana: odwodnienie, zwiększenie łaknienia. Zaburzenia psychiczne: myśli samobójcze, myśli homicydalne, agresja, euforia, zaburzenia odżywiania związane ze snem, atak paniki, mania/choroba afektywna dwubiegunowa, urojenia, bruksizm, drażliwość i zwiększenie libido. Układ nerwowy: drgawki, utrata świadomości, dyskineza. Ponadto: szumy uszne; depresja oddechowa, bezdech senny, uczucie dławienia; suchość w ustach; pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, łojotok; częstomocz/nagła potrzeba oddania moczu, nykturia. Po odstawieniu: chociaż dane z badań klinicznych stosowania w dawkach terapeutycznych u pacjentów z narkolepsją i (lub) katalepsją nie wskazują jednoznacznie na występowanie zespołu odstawiennego, w rzadkich przypadkach po odstawieniu GHB obserwowano bezsenność, ból głowy, lęk, zawroty głowy, zaburzenia snu, senność, omamy i zaburzenia psychotyczne. Po zakończeniu leczenia u niektórych pacjentów może dojść do nawrotu katapleksji ze zwiększoną częstością, co jednak może być wynikiem naturalnej zmienności przebiegu choroby. Dzieci i młodzież: najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane związane z leczeniem obejmowały moczenie mimowolne (18,3%), nudności (12,5%), wymioty (8,7%), zmniejszenie masy ciała (8,7%), osłabienie łaknienia (6,7%), ból głowy (5,8%), zawroty głowy (5,8%). Zgłaszano również myśli samobójcze (1%) i ostrą psychozę (1%).

Nie zaleca się stosowania w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego, natomiast u szczurów i królików obserwowano śmiertelność zarodków. Ograniczone dane od kobiet narażonych w I trymestrze sugerują możliwe zwiększenie ryzyka poronień samoistnych. Brak innych istotnych danych epidemiologicznych. Ograniczone dane z II i III trymestru nie wykazały wpływu na powstawanie wad rozwojowych ani działania toksycznego na płód lub noworodka. Przeciwwskazany podczas laktacji. Hydroksymaślan sodu i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. U noworodków karmionych piersią przez matki przyjmujące substancję obserwowano zmiany cyklu snu, które mogły wynikać z jej wpływu na układ nerwowy. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na samcach i samicach szczurów, przy dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę, nie wykazano szkodliwego wpływu GHB na płodność.

Znacząco upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Przez co najmniej 6 godzin od przyjęcia niedozwolone są czynności wymagające niezaburzonej koncentracji i koordynacji ruchowej, w tym obsługa urządzeń mechanicznych oraz prowadzenie pojazdów. W początkowej fazie stosowania, dopóki nie ustali się wpływu substancji na organizm również w dniu następnym po podaniu, wymagana jest szczególna ostrożność przy prowadzeniu pojazdów, obsłudze ciężkich maszyn oraz innych potencjalnie niebezpiecznych czynnościach wymagających pełnej koncentracji. U dzieci i młodzieży, gdy dobowa dawka przekracza 0,1 g/kg mc./dobę, okres oczekiwania może wykraczać poza 6 godzin, zależnie od indywidualnej wrażliwości.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie i niemal całkowite, całkowita biodostępność wynosi około 88%. Tmax od 0,5 do 2 h; przy zwiększaniu dawek stężenie w osoczu rośnie więcej niż proporcjonalnie. Farmakokinetyka nieliniowa – AUC zwiększa się 3,8 razy po podwojeniu dawki z 4,5 g do 9 g; wielokrotne podanie nie wpływa na farmakokinetykę. Posiłek bogatotłuszczowy opóźnia wchłanianie (Tmax z 0,75 h do 2,0 h) oraz zmniejsza Cmax średnio o 58% i AUC o 37%. Dystrybucja: związek hydrofilny; pozorna objętość dystrybucji średnio 190–384 ml/kg mc., a w zakresie stężeń 3–300 µg/ml z białkami osocza wiąże się mniej niż 1%. Metabolizm i eliminacja: głównie na drodze przemian metabolicznych; okres półtrwania 0,5 do 1 godziny. Główny szlak to biotransformacja do dwutlenku węgla i wody w cyklu Krebsa i wtórnie β-oksydacja; związany z NADP+ cytozolowy enzym dehydrogenaza GHB przekształca hydroksymaślan do semialdehydu bursztynowego, następnie do kwasu bursztynowego, który wchodzi do cyklu Krebsa. Szlak alternatywny – β-oksydacja przez 3,4-dihydroksymaślan do acetylokoenzymu A. Nie zidentyfikowano czynnych metabolitów. Wydalanie prawie w całości przez biotransformację do dwutlenku węgla usuwanego z wydychanym powietrzem; w moczu w postaci niezmienionej mniej niż 5% w ciągu 6–8 godzin, wydalanie ze stolcem bez znaczenia. CYP: nie hamuje istotnie izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A w stężeniach do 3 mM (378 µg/ml), znacznie większych niż uzyskiwane w dawkach terapeutycznych. Podeszły wiek: u ograniczonej liczby pacjentów powyżej 65 lat farmakokinetyka nie różniła się w porównaniu z młodszymi. Dzieci i młodzież: główne parametry farmakokinetyczne u pacjentów pediatrycznych są takie same jak u dorosłych; przy tej samej dawce mg/kg mc. profile stężenia w osoczu w czasie są podobne. Zaburzenia czynności nerek: nerki nie odgrywają istotnej roli w wydalaniu, nie prowadzono badań farmakokinetyki w niewydolności nerek i nie oczekuje się jej wpływu na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności wątroby: podlega istotnemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę; po jednokrotnej dawce doustnej 25 mg/kg mc. AUC u pacjentów z marskością wątroby było dwukrotnie większe. Klirens po podaniu doustnym zmniejszał się z 9,1 u zdrowych do 4,5 ml/min/kg mc. w klasie A (bez wodobrzusza) i 4,1 ml/min/kg mc. w klasie C (z wodobrzuszem); okres półtrwania wydłużał się (średnio 59 min w klasie C, 32 min w klasie A wobec 22 min w grupie kontrolnej). W zaburzeniach czynności wątroby dawkę początkową należy zmniejszyć o połowę i uważnie obserwować reakcję na zwiększanie dawki. Rasa: wpływu rasy na metabolizm nie oceniono.