Somatrogon

Grupa: hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi; somatropina i agoniści somatropiny; kod ATC H01AC08. Charakterystyka cząsteczki: glikoproteina zbudowana z sekwencji aminokwasowej ludzkiego hormonu wzrostu z jedną kopią C-końcowego peptydu (CTP) pochodzącego z podjednostki beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej na końcu N oraz dwiema kopiami CTP w tandemie na końcu C. Wydłużony okres półtrwania wynika z glikozylacji oraz domen CTP, co umożliwia dawkowanie raz na tydzień. Mechanizm: wiązanie z receptorem hormonu wzrostu (GH) i zapoczątkowanie kaskady sygnałowej prowadzącej do zmian we wzroście i metabolizmie. Wiązanie aktywuje szlak sygnałowy STAT5b i zwiększa stężenie IGF-1 w surowicy; wzrost IGF-1 jest zależny od dawki i częściowo pośredniczy w efekcie klinicznym. GH i IGF-1 stymulują zmiany metaboliczne, wzrost liniowy oraz zwiększają tempo wzrastania u dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu. Farmakodynamika: zwiększa stężenie IGF-1; oceny wykonane ok. 96 godzin po podaniu dawki wykazały normalizację wartości IGF-1 po jednym miesiącu leczenia. W zakresie metabolizmu wody i składników mineralnych indukuje retencję fosforu.

Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat, spowodowane niedostatecznym wydzielaniem hormonu wzrostu.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu niedoboru hormonu wzrostu u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka: 0,66 mg/kg mc. raz w tygodniu podskórnie. Dawkę można zaokrąglić w górę lub w dół w zależności od indywidualnych potrzeb pacjenta. Przy dawkach większych niż 30 mg (masa ciała > 45 kg) należy podać dwa wstrzyknięcia. Zmiana z hormonu wzrostu podawanego raz na dobę: leczenie somatrogonem raz na tydzień można rozpocząć od dawki 0,66 mg/kg mc./tydzień w dniu następującym po ostatnim wstrzyknięciu dawki dobowej. Dostosowanie dawki: możliwe na podstawie tempa wzrastania, działań niepożądanych, masy ciała oraz stężenia IGF-1 w surowicy. Próbki do oznaczenia IGF-1 pobiera się 4 dni po podaniu poprzedniej dawki. Celem jest osiągnięcie SDS dla średnich stężeń IGF-1 w zakresie prawidłowym, tj. od -2 do +2 (najlepiej w pobliżu 0 SDS). Gdy stężenie IGF-1 przekracza średnią wartość referencyjną dla wieku i płci o SDS >2, dawkę należy zmniejszyć o 15%. U niektórych pacjentów konieczne może być więcej niż jedno zmniejszenie dawki. Monitorowanie: ocenę skuteczności i bezpieczeństwa rozważa się co 6 do 12 miesięcy; może obejmować parametry auksologiczne, biochemiczne (IGF-1, hormony, glukoza) oraz fazę dojrzewania. Zaleca się rutynowe monitorowanie SDS dla IGF-1 przez cały okres leczenia, a w okresie dojrzewania częstsze oceny. Zakończenie leczenia: przerwać po potwierdzeniu zamknięcia chrząstek nasadowych (płytek wzrostowych). Leczenie przerywa się także u pacjentów, którzy osiągnęli końcowy lub prawie końcowy wzrost, tj. przy tempie wzrostu i wieku >14 lat u dziewcząt lub >16 lat u chłopców. Pominięta dawka: należy podać jak najszybciej w ciągu 3 dni od dnia pominięcia, a następnie wznowić schemat raz w tygodniu. Po upływie ponad 3 dni pominiętej dawki nie podaje się; kolejną dawkę podaje się w zaplanowanym dniu, po czym wznawia się regularny schemat. Dzień cotygodniowego podawania można zmienić, o ile odstęp między dwiema kolejnymi dawkami wynosi co najmniej 3 dni; następnie kontynuuje się schemat cotygodniowy. Populacje szczególne: w zaburzeniach czynności nerek nie badano stosowania – brak zaleceń dotyczących dawkowania. W zaburzeniach czynności wątroby nie badano stosowania – brak zaleceń dotyczących dawkowania. Powyżej 65 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności – brak danych. U noworodków, niemowląt i dzieci poniżej 3 lat bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały określone – brak danych. Sposób podania: podskórnie – w brzuch, uda, pośladki lub ramiona. Miejsce wstrzyknięcia zmienia się przy każdym podaniu, aby zapobiec zanikowi tkanki tłuszczowej. Jeśli pełna dawka wymaga więcej niż jednego wstrzyknięcia, każde podaje się w inne miejsce. Podanie raz w tygodniu, tego samego dnia każdego tygodnia, o dowolnej porze dnia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - potwierdzona aktywność nowotworu - aktywne nowotwory wewnątrzczaszkowe lub niezakończona terapia przeciwnowotworowa - zamknięte nasady kości - ostra, zagrażająca życiu choroba z powikłaniami po operacji na otwartym sercu lub w obrębie jamy brzusznej, obrażeniami wielonarządowymi lub ostrą niewydolnością oddechową Ostrożnie: - ryzyko niedoboru hormonów przysadki, ze skłonnością do obniżenia stężenia kortyzolu i ujawnienia wtórnej niedoczynności kory nadnerczy - wcześniej rozpoznana niedoczynność kory nadnerczy wymagająca substytucji glikokortykosteroidów - niedoczynność tarczycy wymagająca wyrównania przed rozpoczęciem leczenia - zespół Pradera-Williego bez współistniejącego GHD - nietolerancja glukozy lub dodatkowe czynniki ryzyka cukrzycy - cukrzyca - przebyta choroba nowotworowa lub niedobór hormonu wzrostu spowodowany zmianami wewnątrzczaszkowymi - łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe - inne ostre chorobowe stany wymagające rozważenia stosunku korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia - silny ból brzucha jako możliwy objaw zapalenia trzustki - ryzyko rozwoju lub progresji skoliozy w trakcie przyspieszonego wzrastania - skłonność do zaburzeń nasady kości, w tym złuszczania nasady głowy kości udowej, u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi lub w okresie szybkiego wzrostu - doustna terapia estrogenowa wpływająca na odpowiedź IGF-1

Glikokortykosteroidy: równoczesne stosowanie może osłabiać stymulujący wpływ somatrogonu na wzrost; u pacjentów z niedoborem ACTH dawkę glikokortykosteroidów w terapii zastępczej należy starannie dostosować, aby uniknąć hamowania wzrostu. Wzrost pacjentów leczonych glikokortykosteroidami wymaga uważnego monitorowania w celu oceny potencjalnego wpływu takiego leczenia. Ponadto hormon wzrostu zmniejsza przemianę kortyzonu w kortyzol, przez co może ujawnić wcześniej nierozpoznaną centralną niedoczynność kory nadnerczy lub zmniejszyć skuteczność małych dawek glikokortykosteroidów stosowanych w terapii zastępczej. Insulina i leki hipoglikemizujące: u chorych na cukrzycę po rozpoczęciu leczenia somatrogonem może być konieczne dostosowanie dawki insuliny i (lub) doustnych bądź wstrzykiwanych leków hipoglikemizujących. Leki stosowane w chorobach tarczycy: codzienne podawanie hormonu wzrostu może ujawnić wcześniej nierozpoznaną lub subkliniczną centralną niedoczynność tarczycy, co może wymagać rozpoczęcia lub modyfikacji dawki tyroksyny w terapii zastępczej. Doustna estrogenoterapia: u pacjentek przyjmujących doustne produkty zawierające estrogen do uzyskania zamierzonego efektu może być potrzebna większa dawka somatrogonu. Substraty cytochromu P450: somatrogon indukuje ekspresję mRNA CYP3A4 in vitro, choć kliniczne znaczenie tej obserwacji pozostaje nieznane. Dane dotyczące innych agonistów receptora ludzkiego hormonu wzrostu wskazują, że podawanie może zwiększać klirens związków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A. W efekcie klirens substratów CYP3A4 (m.in. steroidów płciowych, kortykosteroidów, leków przeciwdrgawkowych i cyklosporyny) może się zwiększyć, prowadząc do mniejszej ekspozycji na te związki.

Do najczęstszych należą reakcje w miejscu wstrzyknięcia (25,1%), ból głowy (10,7%) oraz gorączka (10,2%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból, rumień, świąd, obrzęk, stwardnienie tkanki, zasinienie, krwotok, uczucie ciepła, przerost tkanki, stan zapalny, deformację oraz pokrzywkę. W większości przypadków były zwykle przemijające, występowały głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia, miały nasilenie łagodne i pojawiały się na ogół w dniu wstrzyknięcia. Bardzo często: ból głowy; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; gorączka. Często: niedokrwistość; eozynofilia; niedoczynność tarczycy; alergiczne zapalenie spojówek; bóle stawów; ból kończyn. Niezbyt często: niewydolność nadnerczy; wysypka uogólniona. Częstość nieznana: zanik tkanki tłuszczowej. Immunogenność: u znacznego odsetka leczonych (77,1%) uzyskano dodatni wynik na obecność przeciwciał przeciwlekowych; nie zaobserwowano żadnych skutków klinicznych ani dotyczących bezpieczeństwa związanych z wytwarzaniem tych przeciwciał. Jako efekty klasowe wspólne dla wszystkich związków z grupy somatropiny opisywano: nowotwory łagodne i złośliwe; cukrzycę typu 2; łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe oraz parestezje; bóle mięśni; ginekomastię; wysypkę skórną, pokrzywkę i świąd; obrzęki obwodowe i obrzęki twarzy; zapalenie trzustki.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania somatrogonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie zalecany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy somatrogon i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Wymagana decyzja o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu/wstrzymaniu podawania, z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: nie badano ryzyka niepłodności u kobiet ani u mężczyzn w wieku rozrodczym. W badaniu na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym stężenie w surowicy narasta powoli, osiągając wartość maksymalną po upływie 6 do 18 godzin od podania. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,25–0,66 mg/kg mc./tydzień. Przy dawkowaniu raz w tygodniu nie ulega kumulacji. Maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym po dawce 0,66 mg/kg mc./tydzień oszacowano na 636 ng/ml. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji kompartmentu centralnego 0,728 l/kg mc., kompartmentu obwodowego 0,165 l/kg mc. Metabolizm: przypuszczalnie klasyczny katabolizm białek z rozpadem do aminokwasów powracających do krążenia ogólnoustrojowego. Eliminacja: pozorny klirens 0,0317 l/godz./kg mc. Efektywny okres półtrwania ok. 28,2 godziny; obecność w krążeniu przez około 6 dni po ostatniej dawce. Przeciwciała przeciwlekowe (ADA): u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na ADA średnie stężenie w stanie stacjonarnym zwiększone o około 45%, a pozorny klirens zmniejszony o około 25,8%. Populacje szczególne: wiek, płeć, rasa i pochodzenie etniczne bez klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę u dzieci i młodzieży z GHD. Ekspozycja maleje wraz ze wzrostem masy ciała, jednak dawka 0,66 mg/kg mc./tydzień zapewnia odpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową w ocenianym zakresie masy ciała.