Sorafenib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinaz białkowych. Inhibitor wielokinazowy o działaniu przeciwproliferacyjnym i przeciwangiogennym in vitro oraz in vivo. Hamuje proliferację komórek guza in vitro. Hamuje wzrost szerokiego spektrum ludzkich guzów nowotworowych w mysim modelu raka nerkowokomórkowego (przeszczep obcogatunkowy), czemu towarzyszy zmniejszenie angiogenezy nowotworowej. Cele molekularne: hamuje aktywność enzymów/czynników zlokalizowanych w komórce guza (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) oraz w unaczynieniu guza (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β). Kinazy RAF należą do kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β są receptorowymi kinazami tyrozynowymi. Ogólnie: inhibitor wielu wewnątrzkomórkowych i powierzchniowych kinaz uczestniczących w angiogenezie.

Rak wątrobowokomórkowy. Zaawansowany rak nerkowokomórkowy – po niepowodzeniu wcześniejszej terapii interferonem-alfa lub interleukiną-2 albo u chorych niekwalifikujących się do takiego leczenia. Postępujący, miejscowo zaawansowany lub z przerzutami zróżnicowany rak tarczycy (brodawkowaty/pęcherzykowy/z komórek Hürthle'a), oporny na leczenie jodem radioaktywnym.

Podanie doustne. Zalecana dawka u dorosłych wynosi 400 mg (dwie tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę, co odpowiada całkowitej dawce dobowej 800 mg. Leczenie prowadzi się tak długo, jak długo stwierdza się korzyść kliniczną albo do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Dostosowanie dawki: opanowanie podejrzewanych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki. Jeśli redukcja dawki jest niezbędna podczas leczenia raka wątrobowokomórkowego (HCC) i zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC), dawkę zmniejsza się do dwóch tabletek po 200 mg raz na dobę; wg innej charakterystyki – do 400 mg raz na dobę. W zróżnicowanym raku tarczycy (DTC): jeśli redukcja jest niezbędna, pierwsze zmniejszenie do 600 mg na dobę w dawkach podzielonych (dwie tabletki po 200 mg i jedna tabletka 200 mg w odstępie dwunastu godzin). Przy konieczności dodatkowej redukcji – do 400 mg na dobę w dawkach podzielonych (dwie tabletki po 200 mg w odstępie dwunastu godzin), a przy dalszej redukcji do jednej tabletki 200 mg raz na dobę. Po wystąpieniu poprawy działań niepożądanych innych niż hematologiczne możliwe jest zwiększenie dawki. Dzieci i młodzież: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży. Sposób podania: zaleca się przyjmowanie bez pokarmu lub z posiłkiem o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczów; przy posiłku wysokotłuszczowym tabletki należy przyjąć przynajmniej godzinę przed lub dwie godziny po posiłku. Tabletki połyka się, popijając szklanką wody.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko zespołu rozpadu guza u pacjentów z dużym obciążeniem nowotworowym, wcześniejszą przewlekłą niewydolnością nerek, skąpomoczem, odwodnieniem, niedociśnieniem lub kwaśnym odczynem moczu - toksyczność skórna, zwłaszcza zespół ręka-stopa i wysypka, pojawiające się zwykle w pierwszych sześciu tygodniach leczenia - nadciśnienie tętnicze, z koniecznością regularnej kontroli ciśnienia - czynniki ryzyka tętniaka lub rozwarstwienia tętnicy, w tym nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie - ryzyko hipoglikemii, z koniecznością kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą - zwiększone ryzyko krwawień wymagających interwencji medycznej - niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego w trakcie leczenia - niestabilna choroba wieńcowa lub niedawno przebyty zawał serca - ryzyko wydłużenia odstępu QTc, w tym wrodzony zespół długiego QT, wcześniejsze duże kumulacyjne dawki antracyklin, jednoczesne leki przeciwarytmiczne lub inne wydłużające QT oraz hipokaliemia, hipokalcemia i hipomagnezemia - ryzyko perforacji przewodu pokarmowego, zgłaszanej u mniej niż 1% pacjentów - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C wg Childa-Pugha), przy których ekspozycja na lek może wzrosnąć - jednoczesne stosowanie warfaryny lub fenprokumonu, z ryzykiem krwawień i wzrostu INR - rozległe zabiegi chirurgiczne, ze względu na ryzyko zaburzeń gojenia ran - podeszły wiek, z uwagi na ryzyko niewydolności nerek - jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych i eliminowanych przez UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9 - jednoczesne stosowanie docetakselu - jednoczesne stosowanie neomycyny lub innych antybiotyków zaburzających mikroflorę jelitową, ze względu na obniżenie biodostępności sorafenibu - płaskonabłonkowy rak płuca leczony w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny, z powodu wyższej śmiertelności oraz większych odsetków niewydolności oddechowej, krwotoków i zakażeń - zróżnicowany rak tarczycy z ryzykiem krwotoku przy naciekach w tchawicy, oskrzelach i przełyku, wymagający wcześniejszego leczenia miejscowego - zróżnicowany rak tarczycy z ryzykiem hipokalcemii, zwłaszcza przy niedoczynności przytarczyc w wywiadzie - zróżnicowany rak tarczycy z koniecznością monitorowania TSH

Metabolizm i induktory CYP3A4/glukuronidacji: sorafenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 oraz podlega glukuronidacji. Ryfampicyna podawana przez 5 dni przed pojedynczą dawką sorafenibu obniżała średnio jego AUC o 37%. Inne substancje indukujące aktywność CYP3A4 i (lub) glukuronidację (m.in. ziele dziurawca, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon) również mogą nasilać metabolizm sorafenibu i tym samym zmniejszać jego stężenie. Inhibitory CYP3A4: ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany raz na dobę przez 7 dni nie zmieniał średniego AUC po jednorazowej dawce 50 mg sorafenibu – istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne. Substraty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9: in vitro sorafenib z podobną siłą hamował izoenzymy CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9. Jednak łączne stosowanie sorafenibu 400 mg dwa razy na dobę z cyklofosfamidem (substrat CYP2B6) lub paklitakselem (substrat CYP2C8) nie powodowało istotnego klinicznie hamowania tych izoenzymów, co sugeruje, że w zalecanej dawce sorafenib może nie być ich inhibitorem in vivo. Leczenie skojarzone z warfaryną (substrat CYP2C9) nie zmieniało wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo, a ryzyko istotnego klinicznie zahamowania CYP2C9 in vivo jest małe. Mimo to u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon należy regularnie kontrolować wartość wskaźnika INR. Substraty CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19: jednoczesne podanie z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem nie zmieniało ekspozycji na te leki, co wskazuje, że sorafenib nie jest ani inhibitorem, ani induktorem tych izoenzymów, a interakcje z ich substratami są mało prawdopodobne. Glukuronidacja (UGT): sorafenib hamował in vitro glukuronidację przez UGT1A1 i UGT1A9, jednak kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Indukcja CYP: aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie zmieniała się po dodaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów, co wskazuje, że indukcja CYP1A2 i CYP3A4 przez sorafenib jest mało prawdopodobna. Substraty P-gp: sorafenib hamuje in vitro p-glikoproteinę (P-gp), więc nie można wykluczyć wzrostu stężeń w osoczu jej substratów, takich jak digoksyna. Skojarzenie z innymi lekami przeciwnowotworowymi: sorafenib nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu. Podawanie paklitakselu (225 mg/m² raz na 3 tygodnie) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg dwa razy na dobę, bez przerwy w podawaniu) zwiększało ekspozycję na sorafenib o 47%, na paklitaksel o 29% oraz na 6-OH paklitaksel o 50%, natomiast z zachowaniem trzydniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed oraz w dniu podania paklitakselu z karboplatyną) nie stwierdzano istotnego wpływu na farmakokinetykę paklitakselu. Kapecytabina (750–1050 mg/m² dwa razy na dobę, dni 1–14 co 21 dni) z sorafenibem (200 lub 400 mg dwa razy na dobę) nie zmieniała znacząco ekspozycji na sorafenib, lecz zwiększała ekspozycję na kapecytabinę o 15–50% i na 5-FU o 0–52%; kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów nie jest znane. Sorafenib z doksorubicyną zwiększał jej AUC o 21%. Z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega przemianom w szlaku UGT1A1, powodował wzrost AUC SN-38 o 67–120% i AUC irynotekanu o 26–42%; znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione. Docetaksel (75 lub 100 mg/m² co 21 dni) z sorafenibem zwiększał AUC docetakselu o 36–80% i C_max o 16–32%, dlatego zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu. Neomycyna i antybiotyki: neomycyna, niedziałający ogólnoustrojowo lek przeciwbakteryjny stosowany do wyjałowienia przewodu pokarmowego, zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu, obniżając ekspozycję na niego – u zdrowych ochotników po 5-dniowym leczeniu neomycyną średnia ekspozycja zmniejszyła się o 54%. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, lecz prawdopodobnie zależy od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę.

Do najpoważniejszych działań niepożądanych należą: zawał serca / niedokrwienie, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie wątroby wywołane przez lek, krwawienie i nadciśnienie tętnicze / przełom nadciśnieniowy. Ryzyko krwawień jest zwiększone, opisywano przypadki śmiertelne. Najczęściej występują: biegunka, zmęczenie, łysienie, zakażenie, zespół ręka-stopa (odpowiadający zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej) i wysypka. Bardzo często (≥1/10): zakażenia; limfopenia; jadłowstręt, hipofosfatemia; krwotok (w tym krwotok z przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz krwotok mózgowy), nadciśnienie tętnicze; biegunka, nudności, wymioty, zaparcie; suchość skóry, wysypka, łysienie, zespół ręka-stopa, rumień, świąd; ból mięśniowy; zmęczenie, ból (w tym jamy ustnej, brzucha, kości, nowotworowy, głowy), gorączka; zmniejszenie masy ciała, wzrost aktywności amylazy, wzrost aktywności lipazy. Podwyższenie stężenia lipazy i amylazy jest bardzo częste. Często (≥1/100 do <1/10): zapalenie mieszków włosowych; leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość; niedoczynność tarczycy; hipokalcemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipoglikemia; depresja; obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenia smaku; szumy uszne; zastoinowa niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał; nagłe zaczerwienienie; wyciek z nosa, dysfonia; zapalenie jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i ból języka), dyspepsja, dysfagia, choroba refluksowa przełyku; rogowiak kolczystokomórkowy/rak płaskokomórkowy skóry, złuszczające zapalenie skóry, trądzik, łuszczenie się skóry, hiperkeratoza; ból stawów, skurcze mięśni; niewydolność nerek, białkomocz; zaburzenia erekcji; astenia, zespół grypopodobny, zapalenie błon śluzowych; przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje skórne i pokrzywka) oraz reakcja anafilaktyczna; nadczynność tarczycy; odwodnienie; odwracalna tylna leukoencefalopatia; wydłużenie odcinka QT; przełom nadciśnieniowy; zdarzenia przypominające śródmiąższowe choroby płuc (zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane napromienianiem, ostra niewydolność oddechowa); zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, perforacja przewodu pokarmowego; hiperbilirubinemia i żółtaczka, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych; wyprysk, rumień wielopostaciowy; ginekomastia; przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, nieprawidłowe wartości INR, nieprawidłowy poziom protrombiny. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): obrzęk naczynioruchowy; zapalenie wątroby wywołane lekiem; zapalenie skóry wywołane wcześniejszym napromienianiem, zespół Stevensa-Johnsona, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych, toksyczna nekroliza naskórka; rabdomioliza; zespół nerczycowy. Częstość nieznana: zespół rozpadu guza; encefalopatia; tętniak i rozwarstwienie tętnicy. W odniesieniu do wybranych działań: zastoinową niewydolność serca zgłaszano jako działanie niepożądane u 1,9% pacjentów leczonych sorafenibem. U pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy hipokalcemię zgłaszano u 35,7% pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu z 11,0% pacjentów przyjmujących placebo. W większości zgłaszanych przypadków hipokalcemia była nasilona w małym stopniu. Hipokalcemia stopnia 3. wg CTCAE wystąpiła u 6,8% pacjentów leczonych sorafenibem i 1,9% pacjentów w grupie otrzymującej placebo, a hipokalcemia stopnia 4. wg CTCAE wystąpiła u 3,4% pacjentów leczonych sorafenibem i 1,0% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Zespół ręka-stopa, biegunka, łysienie, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie tętnicze, hipokalcemia i rogowiak kolczystokomórkowy/rak płaskokomórkowy skóry występowały ze znacznie większą częstością u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy niż u pacjentów w badaniach raka nerkowokomórkowego i wątrobowokomórkowego.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu; u szczurów sorafenib i jego metabolity przenikają przez łożysko i należy przyjąć, że doprowadza do uszkodzenia płodu. Nie stosować w ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność, po szczegółowym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy sorafenib przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że sorafenib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Ponieważ może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt, karmienie piersią podczas leczenia jest niedozwolone. Płodność: wyniki badań na zwierzętach wskazują, że sorafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i u kobiet.

Nie przeprowadzono badań wpływu sorafenibu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Brak dowodów, że sorafenib wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie/dystrybucja: względna biodostępność tabletek 38–49% w porównaniu z roztworem doustnym; biodostępność bezwzględna nieznana. Najwyższe stężenia w osoczu po podaniu doustnym ~3 h; wysokotłuszczowy posiłek zmniejsza wchłanianie o ~30% w porównaniu z podaniem na czczo. Cmax i AUC rosną mniej niż proporcjonalnie w dawkach wyższych niż 400 mg podawanych dwa razy na dobę. Wiązanie z białkami osocza in vitro ~99,5%. Podawanie przez 7 dni prowadzi do 2,5–7-krotnej kumulacji względem dawki pojedynczej; stan stacjonarny osiągany w ciągu 7 dni, wskaźnik stężenia maks./min. <2. Zmienność międzynowotworowa: stężenie stacjonarne przy 400 mg dwa razy na dobę oceniano u chorych z DTC, RCC i HCC – największe średnie stężenie u pacjentów z DTC (ok. dwukrotność wartości w RCC i HCC), przyczyna nieznana. Metabolizm: metabolizm głównie wątrobowy – utlenianie zależne od CYP3A4 oraz przemiana do glukuronidów przez transferazę UGT1A9. Sprzężony sorafenib może być rozszczepiany w przewodzie pokarmowym przez bakteryjną glukuronidazę, co umożliwia reabsorpcję niesprzężonej substancji czynnej; jednoczesne podanie neomycyny zakłóca ten proces i zmniejsza średnią biodostępność o 54%. Sorafenib stanowi ~70–85% krążących analizowanych substancji w osoczu w stanie stacjonarnym. Zidentyfikowano 8 metabolitów (5 wykrytych w osoczu); głównym metabolitem krążącym jest pirydyno-N-tlenek o aktywności in vitro podobnej do sorafenibu, stanowiący ~9–16% krążących substancji w stanie stacjonarnym. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ~25–48 h. Po doustnym podaniu 100 mg w roztworze odzyskano 96% dawki w ciągu 14 dni – 77% w kale, 19% w moczu w postaci glukuronidów. Niezmieniony sorafenib (51% dawki) wykryto w kale, lecz nie w moczu, co wskazuje na udział wydalania z żółcią w stanie niezmienionym w eliminacji. Populacje szczególne: brak zależności farmakokinetyki od wieku (do 65 lat), płci i masy ciała; brak klinicznie istotnych różnic między rasą kaukaską a azjatycką. Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę u dzieci i młodzieży. Niewydolność nerek: ekspozycja w stanie stacjonarnym podobna przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek jak przy prawidłowej; po pojedynczej dawce 400 mg brak zależności między ekspozycją a czynnością nerek – także przy ciężkim zaburzeniu. Brak danych u dializowanych. Niewydolność wątroby: u chorych z HCC i niewydolnością wątroby klasy A lub B wg Childa-Pugha (łagodna do umiarkowanej) ekspozycja porównywalna z pacjentami bez zaburzeń; u osób bez HCC z klasą A i B farmakokinetyka podobna jak u zdrowych ochotników. nie jest wymagane dostosowanie dawki w łagodnym i umiarkowanym zaburzeniu czynności wątroby. Brak danych przy ciężkim zaburzeniu (klasa C wg Childa-Pugha); ze względu na wątrobowy metabolizm ekspozycja w tej populacji może być zwiększona.